TABRECTA 150MG, CAIXA COM 120 COMPRIMIDOS REVESTIDOS NOVARTIS

Descrição

TABRECTA 150MG, CAIXA COM 120 COMPRIMIDOS REVESTIDOS
TABRECTA®
dicloridrato de capmatinibe monoidratado
APRESENTAÇÕES
Tabrecta® 150 mg – embalagem contendo 120 comprimidos revestidos.
Tabrecta® 200 mg – embalagem contendo 120 comprimidos revestidos.
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
150 mg: Cada comprimido revestido contém 183 mg de dicloridrato de capmatinibe monoidratado, que é equivalente a
150 mg de capmatinibe como base livre.
200 mg: Cada comprimido revestido contém 244 mg de dicloridrato de capmatinibe monoidratado, que é equivalente a
200 mg de capmatinibe como base livre.
Excipientes:
– Núcleo do comprimido: celulose microcristalina, manitol, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, dióxido de
silício, laurilsulfato de sódio.
– Revestimento do comprimido:
150 mg: hipromelose, óxido de ferro preto, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho, dióxido de titânio, óxido de ferro
amarelo.
200 mg: hipromelose, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Tabrecta® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente
avançado ou metastático com mutação de omissão do éxon 14 de MET.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
CPNPC localmente avançado ou metastático com uma mutação de omissão do éxon 14 de MET (sem tratamento
anterior e previamente tratado)
A eficácia de Tabrecta® para o tratamento de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com uma
mutação de omissão do éxon 14 de MET foi demonstrada no estudo A2201 de referência, global, prospectivo, de múltiplas
coortes, não randomizado, aberto e de fase II (GEOMETRY mono-1). Os pacientes (N = 373) foram incluídos nas coortes
do estudo com base em seu tratamento anterior e condição de desregulação de MET (mutação e/ou amplificação). Os
pacientes com mutações de MET (N = 160) foram incluídos nas coortes com mutação de MET, independentemente da
amplificação de MET. Os pacientes sem mutações de MET foram incluídos nas coortes de MET amplificadas com base
em seu nível de amplificação de MET.
Nas coortes com mutação de MET, exigiu-se que os pacientes elegíveis tivessem receptor do fator de crescimento
epidérmico (EGFR) tipo selvagem (para deleções do éxon 19 e mutações de substituição do éxon 21 L858R) e status
negativo para quinase do linfoma anaplásico (ALK) e CPNPC com mutação de MET com pelo menos uma lesão
mensurável, conforme definido pelos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST), versão 1.1,
juntamente com o status de desempenho (SD) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. Pacientes com
metástases sintomáticas no sistema nervoso central (SNC) neurologicamente instáveis ou que precisaram de doses
crescentes de esteroides nas 2 semanas anteriores para tratar sintomas no SNC, pacientes com doença cardíaca não
controlada clinicamente significativa, ou pacientes pré-tratados com qualquer inibidor de MET ou HGF não foram
elegíveis para o estudo.
Os pacientes continuaram o tratamento até progressão da doença documentada, intolerância à terapia ou até que o
investigador determinasse que o participante não estava mais apresentando benefício clínico.
O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta global (TRG), conforme determinado por um Comitê de análise
independente em caráter cego (Blinded Independent Review Committee, BIRC), de acordo com os critérios RECIST 1.1.
O desfecho secundário principal foi a duração da resposta (DDR) pelo BIRC. Os desfechos secundários adicionais foram
o tempo para a resposta (TTR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (OS) e taxa de controle da doença
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 2
(TCD). Os dados de eficácia para pacientes sem tratamento anterior e previamente tratados foram analisados
independentemente.
Análise de eficácia (Corte de dados: 15-Abr-2019)
Nas coortes com mutação de MET, um total de 97 pacientes adultos com CPNPC localmente avançado ou metastático
com uma mutação de omissão do éxon 14 de MET, conforme determinado por meio de um teste molecular baseado em
RNA em um laboratório central, foi incluído e tratado com Tabrecta®. A coorte sem tratamento anterior (Coorte 5b)
incluiu 28 pacientes. A coorte tratada anteriormente (Coorte 4) incluiu 69 pacientes que haviam sido tratados com 1 ou 2
linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada.
As características demográficas da população do estudo com mutação de MET foram 60% do sexo feminino, com idade
mediana de 71 anos (faixa: 49 a 90 anos), 82% com 65 anos de idade ou mais, 75% brancos, 24% asiáticos, 0% negros,
60% nunca fumaram, 80% com adenocarcinoma, 24% tiveram ECOG PS0, 75% tiveram ECOG PS1, e 12% tiveram
metástases no SNC. Na coorte previamente tratada (N = 69), 94% tinham sido submetidos à quimioterapia, 88% tinham
sido submetidos à quimioterapia prévia à base de platina, 28% tinham recebido imunoterapia prévia e 23% haviam
recebido 2 terapias sistêmicas.
Os resultados de eficácia do estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) para pacientes com CPNPC com mutação de MET
que receberam ou não tratamento prévio estão resumidos nas Tabelas 1 e 2. O desfecho primário de TRG, conforme
avaliado pelo BIRC, foi atendido independentemente da linha de tratamento e, portanto, demonstrou que Tabrecta® é
eficaz tanto em pacientes com CPNPC com mutação de MET previamente tratados ou não. As respostas em pacientes
com CPNPC com mutação de MET que não haviam sido tratados anteriormente foram duradouras, com 68,4% dos
pacientes apresentando respostas de 6 meses ou mais e 36,8% dos pacientes apresentando respostas de 12 meses ou mais
(DDR mediana de 11,14 meses [IC de 95%: 5,55], não estimável [NE]) por avaliação do BIRC. As respostas em pacientes
com CPNPC com mutação de MET que haviam sido tratados anteriormente também foram duradouras, com 64,3% dos
pacientes apresentando respostas de 6 meses ou mais e 21,4% dos pacientes apresentando respostas de 12 meses ou mais
(DDR mediana de 9,72 meses [IC de 95%: 5,55; 12,98]) por avaliação do BIRC. Em ambas as coortes com mutação de
MET, o início da resposta ocorreu dentro de 7 semanas do tratamento na maioria dos pacientes (68,4% dos pacientes não
tratados previamente e 82,1% dos pacientes tratados previamente) conforme avaliado pelo BIRC. As análises por
avaliação do investigador foram semelhantes às análises por avaliação do BIRC.
Tabela 1. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação de MET e sem tratamento prévio (Coorte
5b): Resultados de eficácia em pacientes que receberam Tabrecta® no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) (Corte
de dados: 15-Abr-2019)
Parâmetros de eficácia Tabrecta® pelo BIRC
N = 28
Tabrecta® pelo
investigador
N = 28
Taxa de resposta globala
(IC 95%)b 67,9% (47,6; 84,1) 60,7% (40,6; 78,5)
Resposta completa, n (%) 1 (3,6) 0 (0,0)
Resposta parcial, n (%) 18 (64,3) 17 (60,7)
Duração da respostaa
Número de responsivos, n 19 17
Mediana, meses (IC 95%)c 11,14 (5,55; NE) 13,96 (4,27; NE)
Pacientes com DDR ≥ 6 meses 68,4% 76,5%
Pacientes com DDR ≥ 12 meses 36,8% 47,1%
Taxa de controle da doençaa
(IC 95%)b 96,4% (81,7; 99,9) 96,4% (81,7; 99,9)
Sobrevida livre de progressãoa
Número de eventos, n (%) 17 (60,7) 17 (60,7)
Doença progressiva, n (%) 14 (50,0) 16 (57,1)
Mortes, n (%) 3 (10,7) 1 (3,6)
Mediana, meses (IC 95%)c 9,69 (5,52; 13,86) 11,14 (5,52; 15,24)
Sobrevida global
Número de eventos, n (%) 13 (46,4)
Mediana, meses (IC 95%)c 15,24 (12,22, NE)
Abreviaturas: BIRC, Comitê de análise independente em caráter cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta
completa; DDR, duração da resposta; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal-epitelial;
NE, não estimável; CPNPC, câncer de pulmão de não pequenas células; TRG, taxa de resposta global; RP,
resposta parcial; RECIST, Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 3
Parâmetros de eficácia Tabrecta® pelo BIRC
N = 28
Tabrecta® pelo
investigador
N = 28
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE + não RC/não DP.
a Determinado pelo RECIST v1.1.
b
Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.
Tabela 2. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação de MET anteriormente tratado (Coorte 4):
Resultados de eficácia em pacientes que receberam Tabrecta® no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) (Corte de
dados: 15-Abr-2019)
Parâmetros de eficácia Tabrecta® pelo BIRC
N = 69
Tabrecta® pelo
investigador
N = 69
Taxa de resposta globala
(IC 95%)b 40,6% (28,9; 53,1) 42,0% (30,2; 54,5)
Resposta completa, n (%) 0 (0,0) 1 (1,4)
Resposta parcial, n (%) 28 (40,6) 28 (40,6)
Duração da respostaa
Número de responsivos, n 28 29
Mediana, meses (IC 95%)c 9,72 (5,55; 12,98) 8,31 (4,34; 12,06)
Pacientes com DDR ≥ 6 meses 64,3% 58,6%
Pacientes com DDR ≥ 12 meses 21,4% 27,6%
Taxa de controle da doençaa
(IC 95%)b 78,3% (66,7; 87,3) 76,8% (65,1; 86,1)
Sobrevida livre de progressãoa
Número de eventos, n (%) 55 (79,7) 57 (82,6)
Doença progressiva, n (%) 49 (71,0) 49 (71,0)
Mortes, n (%) 6 (8,7) 8 (11,6)
Mediana, meses (IC 95%)c 5,42 (4,17; 6,97) 4,80 (4,11; 7,75)
Sobrevida global
Número de eventos, n (%) 44 (63,8)
Mediana, meses (IC 95%)c 13,57 (8,61; 21,19)
Abreviaturas: BIRC, Comitê de revisão independente cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa;
DDR, duração da resposta; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal-epitelial; CPNPC,
câncer de pulmão de não pequenas células; TRG, taxa de resposta global; DP, doença progressiva; RP, resposta
parcial; RECIST, Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE + não RC/não DP.
a Determinado pelo RECIST v1.1.
b
Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.
Análise de eficácia (corte de dados: 30-Ago-2021)
Esta análise de eficácia é baseada em dados de 60 pacientes não tratados previamente com CPNPC com mutação em MET
incluídos na Coorte 5b (28 pacientes) complementados pela Coorte 7 (32 pacientes) e de 100 pacientes previamente
tratados com CPNPC com mutação em MET inscritos na Coorte 4 (69 na 2ª/3ª linha) complementado pela Coorte 6 (31
pacientes na 2ª linha). Pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação de omissão do éxon 14
de MET, conforme determinado usando um ensaio clínico baseado em RNA em um laboratório central, foram incluídos
e tratados com Tabrecta®.
As características demográficas da população de estudo com mutação MET, incluindo as Coortes 6 e 7, eram 61% do
sexo feminino, idade mediana de 71 anos (intervalo: 48 a 90 anos), 85% com 65 anos ou mais, 77% brancos, 19%
asiáticos, 1,3% negros, 61% nunca fumaram, 83% tinham adenocarcinoma, 25% tinham ECOG PS 0, 74% tinham ECOG
PS 1 e 16% tinham metástases no SNC. Nas coortes tratadas anteriormente (Coortes 4 e 6) (N = 100), 91% receberam
quimioterapia prévia, 86% receberam quimioterapia prévia à base de platina, 32% receberam imunoterapia prévia e 16%
receberam 2 terapias sistêmicas anteriores.
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 4
Os resultados de eficácia do Estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) para pacientes com CPNPC com mutação em MET
não previamente tratados e previamente tratados estão resumidos nas Tabelas 3 e 4. Em todas as coortes mutadas para
MET, o início da resposta ocorreu dentro de 2 meses de tratamento na maioria dos pacientes (65,9% dos pacientes não
tratados previamente e 75,0% dos pacientes previamente tratados), conforme avaliado pelo BIRC. As análises por
avaliação do investigador foram semelhantes às análises por avaliação do BIRC.
Tabela 3. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação de MET e sem tratamento prévio: Resultados
de eficácia em pacientes que receberam Tabrecta® no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) (Corte de dados: 30-
Ago-2021)
Parâmetros de eficácia
Coorte 5b
(N=28)
Coorte 7
(N=32)
Tabrecta®
pelo BIRC
Tabrecta® pelo
investigador
Tabrecta®
pelo BIRC
Tabrecta® pelo
investigador
Taxa de resposta globala
(IC
95%)b
67,9% (47,6; 84,1) 60,7% (40,6; 78,5) 68,8% (50,0; 83,9) 56,3% (37,7; 73,6)
Resposta completa, n (%) 2 (7,1) 0 (0,0) 1 (3,1) 1 (3,1)
Resposta parcial, n (%) 17 (60,7) 17 (60,7) 21 (65,6) 17 (53,1)
Duração da respostaa
Número de responsivos, n 19 17 22 18
Mediana, meses (IC 95%)c 12,58 (5,55; NE) 13,83 (4,27; 25,33) 16,59 (8,34; NE) 15,21 (6,77; NE)
Pacientes com DDR ≥ 6 meses 68,4% 76,5% 72,7% 77,8%
Pacientes com DDR ≥ 12 meses 47,4% 52,9% 50,0% 61,1%
Taxa de controle da doençaa
(IC 95%)b
96,4% (81,7;99,9) 96,4% (81,7; 99,9) 100,0% (89,1; 100,0) 96,9% (83,8; 99,9)
Sobrevida livre de progressãoa
Número de eventos, n (%) 18 (64,3) 23 (82,1) 19 (59,4) 22 (68,8)
Doença progressiva, n (%) 15 (53,6) 22 (78,6) 15 (46,9) 18 (56,3)
Mortes, n (%) 3 (10,7) 1 (3,6) 4 (12,5) 4 (12,5)
Mediana, meses (IC 95%)c 12,42 (8,21; 23,39) 11,99 (5.52, 16.92) 12,45 (6,87; 20,50) 9,79 (5,75; 16,36)
Sobrevida global
17 (60,7)
20,76 (12,42; NE)
13 (40,6)
NE (12,85; NE)
Número de eventos, n (%)
Mediana, meses (IC 95%)c
Abreviaturas: BIRC, Comitê de revisão independente cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa; DDR, duração
da resposta; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal-epitelial; CPNPC, câncer de pulmão de não
pequenas células; TRG, taxa de resposta global; DP, doença progressiva; RP, resposta parcial; RECIST, Critérios de avaliação
de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE + não RC/não DP.
a Determinado pelo RECIST v1.1.
b
Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.
Parâmetros de eficácia
Coorte (2/3 L)
(N=69)
Coorte 6
(N=31)
Tabrecta®
pelo BIRC
Tabrecta® pelo
investigador
Tabrecta®
pelo BIRC
Tabrecta® pelo
investigador
Taxa de resposta globala
(IC
95%)b
40,6% (28,9; 53,1) 43,5% (31,6; 56,0) 51,6% (33,1; 69,8) 45,2% (27,3; 64,0)
Resposta completa, n (%) 1 (1,4) 1 (1,4) 0 (0,0) 0 (0,0)
Resposta parcial, n (%) 27 (39,1) 29 (42.0) 16 (51,6) 14 (45,2)
Duração da respostaa
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 5
Tabela 4. CPNPC localmente avançado ou metastático com mutação de MET previamente tratado: Resultados de
eficácia em pacientes que receberam Tabrecta® no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1) (Corte de dados: 30-Ago2021)
Referências bibliográficas
1. [Visão geral clínica] INC280 – 2.5 Visão geral clínica. Novartis. 2019.
2. [CINC280A2201] Estudo de fase II, multicêntrico, do inibidor oral de cMET, INC280, em pacientes adultos com câncer
de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado com EGFR do tipo selvagem (wt). Novartis. 08-ago-2019.
3. [Resumo de segurança clínica] INC280 – 2.7.4 Resumo de segurança clínica. Novartis. 2019.
4. [Resumo de eficácia clínica] INC280 – 2.7.3 Resumo de eficácia clínica. Novartis. 2019.
5. [Resumo de eficácia clínica] Atualização de eficácia – 2.7.3 Resumo de eficácia clínica. Novartis. Fev-2022
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase. Código ATC: L01EX17.
Mecanismo de ação
O capmatinibe é um inibidor altamente seletivo e potente do receptor tirosina-quinase de MET. A alta seletividade de
MET do capmatinibe foi demonstrada em dois painéis de triagem diferentes, informando um fator de seletividade de
aproximadamente 1000 vezes ou mais quando comparado a mais de 400 outras quinases ou variantes de quinase mutantes.
Em doses toleradas, o tratamento com capmatinibe resulta em regressão de tumores em modelos de xenoenxerto derivados
de câncer de pulmão com mutações de omissão do éxon 14 de MET ou amplificação de MET, entre outros. O capmatinibe
inibe a fosforilação de MET (tanto a autofosforilação como a fosforilação desencadeada pelo ligante fator de crescimento
de hepatócitos (HGF)), a fosforilação mediada por MET de proteínas de sinalização a jusante, bem como a proliferação
e sobrevida de células cancerosas dependentes de MET.
Farmacodinâmica
Propriedades farmacodinâmicas
O capmatinibe induziu regressão em vários modelos de xenoenxerto de câncer, incluindo um modelo de xenoenxerto de
câncer de pulmão que expressava uma variante MET mutante sem o éxon 14. A relação entre farmacodinâmica e eficácia
foi estudada no modelo de tumor S114 em camundongos, em que a regressão profunda foi associada a mais de 90% de
inibição da fosforilação de MET durante a maior parte do intervalo de administração de doses
Eletrofisiologia cardíaca
O capmatinibe não prolongou o intervalo QT de nenhuma forma clinicamente relevante seguindo a administração de
Tabrecta® na dose recomendada. Após uma dose de 400 mg duas vezes ao dia em estudos clínicos, nenhum paciente
Número de responsivos, n 28 30 16 14
Mediana, meses (IC 95%)c 9,72 (5,55; 12,98) 8,31 (5,45; 12,06) 9,05 (4,17; NE) 15,75 (4,17; 27,60)
Pacientes com DDR ≥ 6 meses 64,3% 60,0% 62,5% 64,3%
Pacientes com DDR ≥ 12 meses 32,1% 33,3% 43,8% 50,0%
Taxa de controle da doençaa
(IC 95%)b
78,3% (66,7; 87,3) 76,8% (65,1; 86,1) 90.3% (74.2, 98.0) 90,3% (74,2; 98,0)
Sobrevida livre de progressãoa
Número de eventos, n (%) 60 (87,0) 63 (91,3) 23 (74,2) 23 (74,2)
Doença progressiva, n (%) 54 (78,3) 55 (79,7) 21 (67,7) 21 (67,7)
Mortes, n (%) 6 (8,7) 8 (11,6) 2 (6,5) 2 (6,5)
Mediana, meses (IC 95%)c 5,42 (4,17; 6,97) 4,80 (4,11; 7,75) 6,93 (4,17; 13,34) 6,90 (5,55; 17,31)
Sobrevida global
53 (76,8)
13,57 (8,61; 22,24)
17 (54,8)
24,28 (13,54; NE)
Número de eventos, n (%)
Mediana, meses (IC 95%)c
Abreviaturas: BIRC, Comitê de revisão independente cego; IC, intervalo de confiança; RC, resposta completa; DDR, duração
da resposta; TCD, taxa de controle da doença; MET, transição mesenquimal-epitelial; CPNPC, câncer de pulmão de não
pequenas células; TRG, taxa de resposta global; DP, doença progressiva; RP, resposta parcial; RECIST, Critérios de avaliação
de resposta em tumores sólidos; DE, doença estável.
TRG: RC + RP.
TCD: RC + RP + DE + não RC/não DP.
a Determinado pelo RECIST v1.1.
b
Intervalo de confiança de 95% binomial exato de Clopper e Pearson.
c Com base na estimativa de Kaplan-Meier.
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 6
apresentou um novo valor de intervalo QTcF pós-basal superior a 500 ms. Uma análise de concentração-QT mostrou que
o aumento médio estimado do QTcF a partir do valor basal foi de 1,33 ms, com intervalo de confiança (IC) superior de
90% associado de 2,58 ms na Cmáx média no estado de equilíbrio após administração de dose de 400 mg duas vezes ao
dia.
Farmacocinética
O capmatinibe exibiu aumentos proporcionais à dose na exposição sistêmica (ASCinf e Cmáx) em todo o intervalo de dose
testado (200 a 400 mg duas vezes ao dia). Espera-se que o estado de equilíbrio seja atingido após aproximadamente 3 dias
após a administração oral de 400 mg de capmatinibe duas vezes ao dia, com uma proporção de acúmulo da média
geométrica de 1,39 (coeficiente de variação [CV]: 42,9%).
Absorção
Em humanos, a absorção é rápida após a administração oral de capmatinibe. Os níveis plasmáticos máximos de
capmatinibe (Cmáx) foram alcançados aproximadamente 1 a 2 horas (Tmáx) após uma dose oral de 400 mg de comprimidos
de capmatinibe em pacientes com câncer. Estima-se que a absorção de comprimidos de capmatinibe após a administração
oral seja superior a 70%.
– Efeito dos alimentos:
Os alimentos não alteram a biodisponibilidade do capmatinibe de forma clinicamente significativa. Tabrecta® pode ser
administrado com ou sem alimentos (vide item 8. Posologia e modo de usar).
Quando o capmatinibe foi administrado com alimentos a participantes saudáveis, a administração oral de uma dose única
de 600 mg com uma refeição hiperlipídica aumentou a ASCinf do capmatinibe em 46% e não houve alteração da Cmáx em
comparação com a administração de capmatinibe em jejum. Uma refeição com baixo teor lipídico em participantes
saudáveis não teve efeito clinicamente significativo na exposição ao capmatinibe.
Quando o capmatinibe foi administrado na dose de 400 mg, duas vezes ao dia, a pacientes com câncer, a exposição (ASC0-
12h) foi semelhante após a administração de capmatinibe com alimentos e em jejum.
Distribuição
O capmatinibe está 96% ligado a proteínas plasmáticas humanas, independentemente da concentração. O volume de
distribuição médio aparente no estado de equilíbrio (Vee/F) é de 164 L em pacientes com câncer.
A proporção sangue-plasma foi de 1,5 (faixa de concentração de 10 a 1.000 ng/ml), mas diminuiu para 0,9 em
concentrações mais elevadas (concentração 10.000 ng/ml), informando uma saturação de distribuição em glóbulos
vermelhos.
O capmatinibe atravessou a barreira hematoencefálica em ratos com uma proporção de exposição cérebro-sangue (ASCinf)
de aproximadamente 9%.
Eliminação
A meia-vida de eliminação efetiva (calculada com base na proporção de acúmulo da média geométrica) do capmatinibe
é de 6,54 horas. A média geométrica da depuração oral aparente (CLss/F) no estado de equilíbrio do capmatinibe foi de
19,8 L/h.
Metabolismo
Estudos in vitro e in vivo indicaram que o capmatinibe é eliminado principalmente pelo metabolismo causado pelo
citocromo P450 (CYP) 3A4 e pela aldeído oxidase. A biotransformação do capmatinibe ocorre essencialmente por reações
metabólicas de fase I, incluindo C-hidroxilação, formação de lactama, N-oxidação, N-desalquilação, formação de ácido
carboxílico e combinações entre elas. Reações de fase II envolvem glicuronidação de metabólitos oxigenados. O
componente radioativo mais abundante no plasma é o capmatinibe inalterado (42,9% da radioatividade em ASC0-12h). O
principal metabólito circulante, M16 (CMN288), é farmacologicamente inativo e representa 21,5% da radioatividade na
ASC0-12h plasmática.
Excreção
A média geométrica da meia-vida terminal (T1/2) plasmática aparente do capmatinibe variou de 3,5 a 6,3 horas em
pacientes com câncer.
O capmatinibe é eliminado principalmente pelo metabolismo e por excreção fecal subsequente. Após uma administração
oral única de [14C]-capmatinibe a participantes saudáveis, 78% da radioatividade total foi recuperada nas fezes e 22% na
urina. A excreção do capmatinibe inalterado na urina é insignificante.
Avaliação in vitro do potencial de interações medicamentosas
– Interações entre enzimas e Tabrecta®
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 7
Estudos in vitro mostraram que o capmatinibe é um inibidor do CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6. O capmatinibe
também mostrou indução fraca do CYP2C9 em hepatócitos humanos cultivados. As simulações usando modelos PBPK
previram que o capmatinibe administrado na dose de 400 mg duas vezes ao dia provavelmente não causa inibição
clinicamente relevante do CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6.
– Interações entre transportadores e Tabrecta®
Com base em dados in vitro, o capmatinibe demonstrou inibição reversível dos transportadores de captação hepática
OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. No entanto, não se espera que o capmatinibe cause inibição clinicamente relevante dos
transportadores de captação de OATP1B1, OATP1B3 e OCT1 com base na concentração alcançada na dose terapêutica.
O capmatinibe não é um inibidor da proteína associada à resistência a múltiplos medicamentos (MRP2) in vitro.
Com base em dados in vitro, o capmatinibe não é um inibidor dos transportadores renais OAT1 ou OAT3, mas o
capmatinibe e seu principal metabólito CMN288 mostraram inibição reversível dos transportadores renais MATE1 e
MATE2K. O capmatinibe pode inibir MATE1 e MATE2K em concentrações clinicamente relevantes.
Com base em dados in vitro, o capmatinibe é um substrato da P-gp, mas não um substrato da BCRP ou da MRP2. O
capmatinibe não é um substrato dos transportadores envolvidos na captação hepática ativa em hepatócitos humanos
primários.
Populações especiais
– Pacientes geriátricos
No estudo A2201 (GEOMETRY mono-1), 61% dos 373 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 18% tinham 75
anos de idade ou mais. Não foi observada nenhuma diferença de modo geral na segurança e na eficácia entre eles e
pacientes mais jovens.
– Idade/sexo/raça/peso corporal
A análise farmacocinética populacional mostrou que não há efeito clinicamente relevante de idade/sexo/raça/peso
corporal na exposição sistêmica do capmatinibe.
– Insuficiência renal
Com base em uma análise farmacocinética populacional que incluiu 207 pacientes com função renal normal (depuração
de creatinina [CLcr] ≥ 90 ml/min), 200 pacientes com insuficiência renal leve (CLcr de 60 a 89 ml/min) e 94 pacientes
com insuficiência renal moderada (CLcr 30 a 59 ml/min), o comprometimento renal leve ou moderado não teve efeito
clinicamente significativo na exposição do capmatinibe. Tabrecta® não foi estudado em pacientes com insuficiência renal
severa (CLcr 15 a 29 mL/min) (vide item 8. Posologia e modo de usar).
– Insuficiência hepática
Foi realizado um estudo em participantes não oncológicos com vários graus de insuficiência hepática, com base na
classificação de Child-Pugh, usando uma dose única de 200 mg de capmatinibe. A média geométrica da exposição
sistêmica (ASCinf) do capmatinibe diminuiu em aproximadamente 23% e 9% em participantes com insuficiência hepática
leve (N = 6) e moderada (N = 8), respectivamente, e aumentou em aproximadamente 24% em participantes com
insuficiência hepática severa (N = 6) em comparação com participantes com função hepática normal (N = 9). A Cmáx
diminuiu em aproximadamente 28% e 17% em participantes com insuficiência hepática leve e moderada,
respectivamente, em comparação com participantes com função hepática normal, enquanto a Cmáx foi similar (aumentou
em 2%) em participantes com insuficiência hepática severa em comparação com participantes com função hepática
normal (vide item 8. Posologia e modo de usar). A insuficiência hepática leve, moderada ou grave não teve efeito
clinicamente significativo na exposição do capmatinibe.
Dados não clínicos de segurança
– Toxicidade de doses repetidas
Estudos de toxicidade de doses repetidas realizados em ratos e macacos cynomolgus revelaram os seguintes órgãos ou
sistemas alvos: pâncreas, cérebro/sistema nervoso central (SNC), fígado e potencialmente o rim.
Foram observados achados reversíveis no pâncreas de ratos e macacos em estudos de 28 dias e 13 semanas, incluindo
vacuolização de células acinares pancreáticas e/ou apoptose sem inflamação, ocasionalmente acompanhada por aumento
da amilase ou lipase. Em ratos, doses de 60 mg/kg/dia ou superiores em machos e 30 mg/kg/dia ou superiores em fêmeas
mostraram alterações pancreáticas reversíveis de baixo grau em estudos de 28 dias e/ou 13 semanas. Em macacos, os
achados pancreáticos incluíram apoptose reversível de células acinares de baixo grau em todos os grupos com maior
amilase sérica na dose elevada de 150 mg/kg/dia no estudo de 28 dias e aumentos na amilase e lipase em um pequeno
número de animais a 75 mg/kg/dia no estudo de 13 semanas.
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 8
Sinais indicativos de toxicidade no SNC (como tremores e/ou convulsões) e achados histopatológicos de vacuolização da
substância branca no tálamo foram observados em ratos na dose de 60 mg/kg/dia para fêmeas e 120 mg/kg/dia para
machos em um estudo de toxicidade de 28 dias (em doses ≥ 2,2 vezes a exposição humana com base na ASC na dose
clínica de 400 mg duas vezes ao dia). Além disso, os resultados de um estudo de toxicidade de 13 semanas em ratos
reproduziram os efeitos no SNC e achados histopatológicos no cérebro, e também demonstraram que os efeitos no SNC
e lesões cerebrais foram reversíveis. Não foram observados sinais de toxicidade no SNC ou anormalidades cerebrais em
estudos com macacos cynomolgus.
Pequenas alterações nas enzimas hepáticas séricas (ALT, AST e/ou SDH) foram observadas em vários estudos diferentes
em ratos e macacos. Essas alterações foram restritas a elevações altamente variáveis, mínimas a leves, sem resposta clara
à dose. Essas elevações das enzimas hepáticas foram observadas principalmente na ausência de qualquer correlação
histológica no fígado, com exceção do estudo de 13 semanas em macacos, que mostrou uma infiltração neutrofílica
subcapsular reversível mínima a leve associada com necrose de células únicas em machos na dose de 75 mg/kg/dia.
Foram observadas alterações histopatológicas nos rins em um estudo de 28 dias em macacos em que estavam presentes
depósitos leves a moderados de material amofílico e similar a cristais cercados por células gigantes multinucleadas dentro
do interstício renal e/ou lúmen tubular em doses de 75 mg/kg/dia e superiores. No entanto, em um estudo de 13 semanas
em macacos, não foram observados precipitados renais ou toxicidade renal em nenhuma dose testada (até 75 mg/kg/dia).
Exames complementares de acompanhamento sobre a identidade do material similar a cristais indicaram que o material
não é capmatinibe ou seu metabólito, mas sim precipitados de fosfato de cálcio.
Não ocorreram efeitos nos órgãos reprodutores masculinos e femininos em estudos de toxicologia geral conduzidos em
ratos e macacos em doses que resultaram em exposições de até aproximadamente 3,6 vezes a exposição humana com base
na ASC na dose clínica de 400 mg duas vezes ao dia.
– Segurança farmacológica
Estudos farmacológicos de segurança com o capmatinibe indicaram ausência de efeitos significativos no SNC e nas
funções respiratórias em ratos e ausência de efeito sobre a função cardiovascular em macacos. O capmatinibe inibiu a
corrente de potássio hERG em 50% a 18,7 microM.
– Carcinogenicidade e mutagenicidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o capmatinibe.
O capmatinibe não foi mutagênico no ensaio bacteriano de mutação reversa in vitro (teste Ames) e não causou aberrações
cromossômicas no ensaio de aberrações cromossômicas in vitro em linfócitos do sangue periférico humano. O
capmatinibe não foi clastogênico no teste de micronúcleo de medula óssea in vivo em ratos.
– Fotossensibilidade
Ensaios de fotossensibilização in vitro e in vivo com o capmatinibe sugeriram que ele tem potencial para
fotossensibilização. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para fotossensibilização in vivo foi de
30 mg/kg/dia (Cmáx de 14.000 ng/ml), cerca de 2,9 vezes a Cmáx humana a 400 mg duas vezes ao dia.
– Toxicidade reprodutiva
Para informações sobre toxicidade reprodutiva, consulte o item 5. Advertências e Precauções – Gravidez, lactação e
homens e mulheres potencialmente férteis.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade à substância ativa ou a algum dos excipientes do medicamento.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite
DPI/pneumonite, que pode ser fatal, ocorreu em pacientes tratados com Tabrecta® (vide item 9. Reações adversas). Uma
investigação imediata deve ser realizada em qualquer paciente com novos ou piora dos sintomas pulmonares indicativos
de DPI/pneumonite (por exemplo, dispneia, tosse, febre). Tabrecta® deve ser suspenso imediatamente em pacientes com
suspeita de DPI/pneumonite e permanentemente descontinuado se não forem identificadas outras possíveis causas de
DPI/pneumonite (vide item 8. Posologia e modo de usar).
Efeitos hepáticos
Elevações de transaminase ocorreram em pacientes tratados com Tabrecta® (vide item 9. Reações adversas). Os testes de
função hepática (incluindo ALT, AST e bilirrubina total) devem ser realizados antes do início do tratamento, a cada 2
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 9
semanas durante os primeiros 3 meses de tratamento e, depois, uma vez por mês ou conforme clinicamente indicado, com
testes mais frequentes em pacientes que apresentarem elevações de transaminases ou bilirrubina. Com base na severidade
da reação adversa ao medicamento, interrompa temporariamente, reduza a dose ou descontinue o Tabrecta®
permanentemente (vide item 8. Posologia e modo de usar).
Elevações de enzimas pancreáticas
Ocorreram elevações nos níveis de amilase e lipase em pacientes tratados com Tabrecta® (vide item 9. Reações adversas).
Amilase e lipase devem ser monitoradas no início e regularmente durante o tratamento com Tabrecta®. Com base na
gravidade da reação adversa, suspenda temporariamente, reduza a dose ou descontinue permanentemente Tabrecta® (vide
item 8. Posologia e modo de usar).
Toxicidade embriofetal
Com base nos achados de estudos em animais e em seu mecanismo de ação, Tabrecta® pode causar danos ao feto quando
administrado a gestantes. A administração oral de capmatinibe a ratas e coelhas prenhes durante o período de
organogênese resultou em fetotoxicidade e teratogenicidade. Mulheres grávidas e mulheres potencialmente férteis devem
ser avisadas sobre o risco potencial para o feto se Tabrecta® for usado durante a gestação ou se a paciente engravidar
enquanto estiver tomando Tabrecta®. Mulheres potencialmente férteis e sexualmente ativas devem usar contracepção
eficaz durante o tratamento com Tabrecta® e por pelo menos 7 dias após a última dose. Pacientes do sexo masculino com
parceiras sexuais que estejam grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar devem usar preservativos
durante o tratamento com Tabrecta® e por pelo menos 7 dias após a última dose (vide item 5. Advertências e Precauções
– Gravidez, lactação e homens e mulheres potencialmente férteis).
Risco de fotossensibilidade
Com base nos resultados de estudos em animais, existe um possível risco de reações de fotossensibilidade com Tabrecta®
(vide item 2. Características farmacológicas – Dados não clínicos de segurança). No GEOMETRY mono-1, foi
recomendado que os pacientes usassem medidas de precaução contra a exposição ultravioleta, como o uso de protetor
solar ou roupas de proteção durante o tratamento com Tabrecta®. Os pacientes devem ser aconselhados a limitar a
exposição ultravioleta direta durante o tratamento com Tabrecta®.
Gravidez, lactação e homens e mulheres potencialmente férteis
– Gravidez
Resumo dos riscos
Com base nos achados de estudos em animais e em seu mecanismo de ação, Tabrecta® pode causar danos ao feto quando
administrado a gestantes. Não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes para informar um risco
associado ao produto. A administração oral de capmatinibe a ratas e coelhas prenhes durante o período de organogênese
resultou em fetotoxicidade e teratogenicidade. Foram observados redução dos pesos fetais e aumento das incidências de
malformações fetais em ratas e coelhas após exposição pré-natal ao capmatinibe na exposição em humanos ou abaixo
dela, na dose máxima recomendada para humanos (MRHD) de 400 mg duas vezes ao dia com base na área sob a curva
(ASC) (consulte o item Dados). Mulheres grávidas e mulheres potencialmente férteis devem ser avisadas sobre o risco
potencial para o feto se Tabrecta® for usado durante a gestação ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando o
Tabrecta®.
Dados
Dados em animais
Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, os animais prenhes receberam doses orais de capmatinibe
de, no máximo, 30 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia, respectivamente, durante o período de organogênese. A 30 mg/kg/dia em
ratos e 60 mg/kg/dia em coelhos, a exposição sistêmica materna (ASC) foi de aproximadamente 1,4 e 1,5 vez,
respectivamente, a exposição em humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia.
Em ratos, a toxicidade materna (ganho de peso corporal reduzido e consumo de alimentos) foi observada na dose de
30 mg/kg/dia. Os efeitos fetais incluíram redução do peso fetal, ossificação irregular/incompleta e aumento das
incidências de malformações fetais (por exemplo, flexão anormal/rotação irregular para dentro das patas
posteriores/anteriores, membros anteriores finos, ausência/redução da flexão nas articulações do úmero/ulna, língua
estreita ou pequena) em doses ≥ 10 mg/kg/dia (com exposição materna sistêmica de 0,56 vez a exposição em humanos
na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia).
Em coelhos, não foram detectados efeitos maternos em doses de, no máximo, 60 mg/kg/dia. Os efeitos fetais incluíram
lobos pulmonares pequenos com ≥ 5 mg/kg/dia (com exposição sistêmica em 0,016 vez a exposição em humanos na
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 10
MRHD de 400 mg duas vezes ao dia) e redução dos pesos fetais, ossificação irregular/incompleta e aumento das
incidências de malformações fetais (por exemplo, flexão anormal/rotação irregular das patas posteriores/anteriores,
membros anteriores/posteriores finos, ausência/redução de flexão nas articulações do úmero/ulna, lobos pulmonares
pequenos, língua estreita ou pequena) na dose de 60 mg/kg/dia (com exposição sistêmica em 1,5 vez a exposição em
humanos na MRHD de 400 mg duas vezes ao dia).
Tabrecta® pertence à categoria B de risco na gravidez, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
– Lactação
Resumo dos riscos
Não se sabe se o capmatinibe é transferido para o leite humano após a administração de Tabrecta®. Não existem dados
sobre os efeitos do capmatinibe nas crianças amamentadas ou na produção de leite. Devido ao potencial de reações
adversas ao medicamento graves em crianças amamentadas, a amamentação não é recomendada durante o tratamento
com Tabrecta® e por pelo menos 7 dias após a última dose.
– Homens e mulheres potencialmente férteis
Testes de gravidez
O status de gravidez de mulheres potencialmente férteis deve ser verificado antes de iniciar o tratamento com Tabrecta®.
Contracepção
Mulheres
Mulheres potencialmente férteis e sexualmente ativas devem usar contracepção eficaz (métodos que resultem em taxas
de gravidez inferiores a 1%) durante o tratamento com Tabrecta® e por pelo menos 7 dias após a última dose.
Homens
Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar devem
usar preservativos durante o tratamento com Tabrecta® e por pelo menos 7 dias após a última dose.
Infertilidade
Não há dados sobre o efeito do capmatinibe sobre a fertilidade humana. Não foram realizados estudos de fertilidade com
o capmatinibe em animais.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeito de outros medicamentos em Tabrecta®- Inibidores potentes do CYP3A
Em participantes saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 200 mg de capmatinibe com o inibidor
potente de CYP3A itraconazol (200 mg uma vez ao dia, por 10 dias) aumentou a ASCinf do capmatinibe em 42%, sem
nenhuma alteração na Cmáx do capmatinibe em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Os pacientes
devem ser monitorados de perto para reações adversas a medicamento durante a coadministração de Tabrecta® com
inibidores potentes do CYP3A, incluindo, entre outros, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol,
lopinavir/ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e
voriconazol.
– Indutores potentes do CYP3A
Em participantes saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 400 mg de capmatinibe com a
rifampicina, um indutor potente do CYP3A (600 mg uma vez ao dia, por 9 dias), diminuiu a ASCinf do capmatinibe em
67% e diminuiu a Cmáx em 56% em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se evitar a
coadministração de Tabrecta® com indutores potentes do CYP3A, incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital,
fenitoína, rifampicina e erva-de-são-joão (Hypericum perforatum). Deve-se considerar uma medicação alternativa sem
potencial ou com potencial mínimo de induzir CYP3A.
– Indutores moderados do CYP3A
As simulações usando modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) previram que a administração concomitante
de uma dose de 400 mg de capmatinibe com o indutor moderado do CYP3A efavirenz (600 mg uma vez ao dia, por 20
dias) resultaria em uma diminuição de 44% na ASC0-12h do capmatinibe e em uma diminuição de 34% na Cmáx em estado
de equilíbrio em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se ter cautela durante a coadministração
de Tabrecta® com indutores moderados do CYP3A.
– Agentes que aumentam o pH gástrico
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 11
O capmatinibe demonstra solubilidade dependente do pH e se torna pouco solúvel à medida que o pH aumenta in vitro.
Agentes inibidores da secreção de ácido gástrico (por exemplo, inibidores da bomba de prótons, antagonistas do receptor
de H2, antiácidos) podem alterar a solubilidade do capmatinibe e reduzir sua biodisponibilidade. Em participantes
saudáveis, a administração concomitante de uma dose única de 600 mg de capmatinibe com o inibidor da bomba de
prótons rabeprazol (20 mg uma vez ao dia, por 4 dias) diminuiu a ASCinf do capmatinibe em 25% e diminuiu a Cmáx em
38% em comparação com a administração apenas de capmatinibe. Deve-se ter cautela durante a coadministração de
Tabrecta® com inibidores da bomba de prótons. Como alternativa, um antagonista do receptor de H2 ou antiácido pode
ser tomado. Tabrecta® deve ser tomado pelo menos 3 horas antes ou 6 horas depois de um antagonista do receptor de H2.
Tabrecta® deve ser tomado pelo menos 2 horas antes ou 2 horas após um antiácido.
Efeito de Tabrecta® em outros medicamentos- Substratos de enzimas CYP
Em pacientes com câncer, a administração concomitante de cafeína (substrato de sonda de CYP1A2) com doses múltiplas
de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASCinf da cafeína em 134%, sem nenhuma alteração na Cmáx da
cafeína em comparação com a administração apenas da cafeína. Se a coadministração for inevitável entre Tabrecta® e os
substratos de CYP1A2 onde alterações mínimas da concentração podem levar à reações adversas graves a medicamento,
, incluindo, entre outros, teofilina e tizanidina, diminuir a dose do substrato de CYP1A2 de acordo com a informação de
prescrição aprovada.
Em pacientes com câncer, a administração concomitante de midazolam (substrato de CYP3A) com doses múltiplas de
capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) não causou nenhum aumento clinicamente significativo na exposição ao
midazolam (aumento de 9% na ASCinf e aumento de 22% na Cmáx) em comparação com a administração apenas de
midazolam. É improvável que ocorram interações medicamentosas clinicamente relevantes entre o capmatinibe e os
substratos de CYP3A, uma vez que a coadministração de capmatinibe não teve efeito clinicamente significativo na
exposição de midazolam (um substrato de CYP3A).
– Substratos de glicoproteína P (P-gp) e proteína resistente ao câncer de mama (BCRP)
Em pacientes com câncer, a administração concomitante de digoxina (substrato de P-gp) com doses múltiplas de
capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASCinf de digoxina em 47% e aumentou a Cmáx em 74% em
comparação com a administração apenas de digoxina. Em pacientes com câncer, a administração concomitante de
rosuvastatina (substrato da BCRP) com doses múltiplas de capmatinibe (400 mg duas vezes ao dia) aumentou a ASCinf
da rosuvastatina em 108% e aumentou a Cmáx em 204% em comparação com a administração apenas de rosuvastatina. Se
a coadministração for inevitável entre Tabrecta® e os substratos de P-gp ou BCRP onde alterações mínimas da
concentração podem levar à reações adversas graves a medicamento, diminuir a dose do substrato de P-gp ou BCRP de
acordo com a informação de prescrição aprovada.
Interações medicamentosas com alimentos e bebidas
Tabrecta® pode ser administrado com ou sem alimentos (vide itens 8. Posologia e modo de usar e 3. Características
farmacológicas).
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar este medicamento em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC). Proteger da umidade. Armazenar o produto na
embalagem original.
O prazo de validade de Tabrecta® é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Características do medicamento
Tabrecta® 150 mg: comprimido revestido de cor marrom-alaranjado claro, ovaloide, curvado com bordas chanfradas, não
sulcado, com gravações em relevo com “DU” de um lado e “NVR” do outro.
Tabrecta® 200 mg: comprimido revestido amarelo, ovaloide, curvado, com bordas chanfradas, não sulcado, com
gravações em relevo com “LO” de um lado e “NVR” do outro.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 12
Seleção de pacientes
Os pacientes devem ser selecionados para tratamento com Tabrecta® com base na presença da mutação de omissão do
éxon 14 de MET em amostras tumorais ou plasma por meio de um teste validado. Se uma mutação de omissão do éxon
14 de MET não for detectada em uma amostra de plasma, o tecido tumoral deve ser testado, se possível.
Posologia
População-alvo geral
A dose recomendada de Tabrecta® é de 400 mg, por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos (vide item 2.
Características farmacológicas).
Duração do tratamento
O tratamento deve ser continuado com base na segurança e tolerância individuais e enquanto o paciente estiver obtendo
benefícios clínicos da terapia.
Modificações de dose para reações adversas ao medicamento
O cronograma de redução de dose recomendado para o tratamento de reações adversas ao medicamento (RAMs) com
base na segurança e tolerância individuais está listado na Tabela 5.
Tabela 5. Cronograma de redução da dose de Tabrecta®
Nível de dose Dose e horário Número e potência dos comprimidos
Dose inicial 400 mg, duas vezes ao dia Dois comprimidos de 200 mg/duas vezes ao dia
Redução da primeira dose 300 mg, duas vezes ao dia Dois comprimidos de 150 mg/duas vezes ao dia
Redução da segunda dose 200 mg, duas vezes ao dia Um comprimido de 200 mg/duas vezes ao dia
Tabrecta® deve ser descontinuado permanentemente em pacientes que não tolerarem 200 mg por via oral, duas vezes ao
dia.
As recomendações para modificações da dose de Tabrecta® em função de RAMs são apresentadas na Tabela 6.
Tabela 6. Modificações de dose de Tabrecta® para o tratamento de reações adversas ao medicamento
Reação adversa ao medicamento Gravidade Modificação de dose
Doença pulmonar intersticial
(DPI)/pneumonite
Qualquer grau relacionada ao
tratamento Descontinue Tabrecta® permanentemente.
Elevações isoladas de ALT e/ou
AST em relação ao valor basal, sem
aumento concomitante da
bilirrubina total
Grau 3 (> 5,0 a ≤ 20,0 × LSN)
Suspenda Tabrecta® temporariamente até a
recuperação até o grau basal de ALT/AST.
Se recuperado ao valor basal em até 7 dias,
reinicie Tabrecta® na mesma dose. Caso
contrário, reinicie Tabrecta® com uma dose
reduzida de acordo com a Tabela 5.
Grau 4 (> 20,0 × LSN) Descontinue Tabrecta® permanentemente.
Elevações combinadas na ALT e/ou
AST com aumento da bilirrubina
total concomitante, sem colestase
ou hemólise
Se o paciente desenvolver ALT
e/ou AST > 3 × LSN, com
bilirrubina total > 2 × LSN,
independentemente do grau
basal
Descontinue Tabrecta® permanentemente.
Elevação isolada da bilirrubina total
em relação ao valor basal, sem
aumento concomitante da ALT e/ou
AST
Grau 2 (> 1,5 a ≤ 3,0 × LSN)
Suspenda Tabrecta® temporariamente até a
recuperação até o grau basal de bilirrubina.
Se recuperado ao valor basal em até 7 dias,
reinicie Tabrecta® na mesma dose. Caso
contrário, reinicie Tabrecta® com uma dose
reduzida de acordo com a Tabela 5.
Grau 3 (> 3,0 a ≤ 10,0 × LSN) Suspenda Tabrecta® temporariamente até a
recuperação até o grau basal de bilirrubina.
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 13
Reação adversa ao medicamento Gravidade Modificação de dose
Se recuperado ao valor basal em até 7 dias,
reinicie Tabrecta® com uma dose reduzida de
acordo com a Tabela 5. Caso contrário,
descontinue Tabrecta® permanentemente.
Grau 4 (> 10,0 × LSN) Descontinue Tabrecta® permanentemente.
Outras reações adversas ao
medicamento
Grau 2
Mantenha o nível de dose. Se intolerável,
considere suspender Tabrecta®
temporariamente até a resolução. Depois,
reinicie o Tabrecta® com uma dose reduzida
de acordo com a Tabela 5.
Grau 3
Suspenda Tabrecta® temporariamente até a
resolução. Depois, reinicie Tabrecta® com
uma dose reduzida de acordo com a Tabela 5.
Grau 4 Descontinue Tabrecta® permanentemente.
Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; DPI, doença pulmonar intersticial;
LSN, limite superior normal.
Classificação de acordo com os CTCAE versão 4.03 (CTCAE = Critérios terminológicos comuns para eventos
adversos).
Basal = no momento do início do tratamento.
Populações especiais
– Insuficiência renal
Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência renal severa, uma vez que Tabrecta® não foi estudado nesses pacientes.
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (vide item 2. Características
farmacológicas).
– Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou severa (vide item 2.
Características farmacológicas).
– Pacientes pediátricos (menores de 18 anos de idade)
A segurança e a eficácia de Tabrecta® em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
– Pacientes geriátricos (com 65 anos de idade ou mais)
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com 65 anos de idade ou mais.
Modo de administração
Tabrecta® deve ser tomado por via oral, duas vezes ao dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos
inteiros e não devem ser quebrados, mastigados ou triturados.
Se uma dose de Tabrecta® for esquecida ou ocorrer vômito, o paciente não deve compensar a dose, mas tomar a próxima
dose no horário programado.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança (corte de dados: 30-Ago-2021)
A segurança de Tabrecta® foi avaliada em pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático no Estudo A2201
de referência, global, prospectivo, de múltiplas coortes, não randomizado, aberto e de fase II (GEOMETRY mono-1) em
todas as coortes (N = 373), independentemente de tratamento prévio ou estado de desregulação da MET (mutação e/ou
amplificação). A duração mediana da exposição ao Tabrecta® em todas as coortes foi de 17,9 semanas (faixa: 0,4 a
281,0 semanas). Entre os pacientes que receberam Tabrecta®, 36,7% foram expostos por pelo menos 6 meses e 21,7%
foram expostos por pelo menos um ano.
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 14
Eventos adversos (EAs) graves, independentemente da causalidade, foram relatadas em 198 pacientes (53,1%) que
receberam Tabrecta®. EAs graves independentemente da causalidade em > 2% dos pacientes incluíram dispneia (6,7%),
pneumonia (5,9%), derrame pleural (4,3%), deterioração da saúde física geral (2,9%) e vômito (2,4%).
Catorze pacientes (3,8%) morreram durante o tratamento com Tabrecta® devido a outras causas que não a doença maligna
subjacente. Uma dessas mortes foi confirmada como relacionada ao tratamento: pneumonite.
A descontinuação permanente de Tabrecta® devido a um EA, independentemente da causalidade, foi relatada em 65
pacientes (17,4%). Os EAs mais frequentes (≥ 0,5%) que levaram à descontinuação permanente de Tabrecta® foram
edema periférico (2,1%), pneumonite (1,6%), fadiga (1,3%), ALT elevada (0,8%), AST elevada (0,8%), aumento da
creatinina sérica (0,8%), náusea (0,8%), pneumonia (0,8%), vômito (0,8%), bilirrubina sérica aumentada (0,5%), câncer
de mama (0,5%), insuficiência cardíaca (0,5%), deterioração da saúde física geral (0,5%), DPI (0,5%), aumento da lipase
(0,5%), pneumonia em organização (0,5%) e derrame pleural (0,5%).
Interrupções da dose devido a um evento adverso, independentemente da causalidade, foram relatadas em 211 pacientes
(56,6%) que receberam Tabrecta®. Os eventos adversos, independentemente da causalidade, que requerem interrupção da
dose em > 2% dos pacientes que receberam Tabrecta® incluíram edema periférico (11,0%), aumento da creatinina no
sangue (8,3%), náusea (6,2%), aumento da lipase (5,6%), vômito (5,6%), aumento de ALT (4,8%), dispneia (4,6%),
pneumonia (4,3%), aumento de amilase (3,8%), aumento de AST (3,2%), astenia (2,4%) e aumento da bilirrubina
sanguínea (2,1%).
Reduções de dose devido a um evento adverso, independentemente da causalidade, foram relatadas em 98 pacientes
(26,3%) que receberam Tabrecta®. Os eventos adversos, independentemente da causalidade, que requerem reduções de
dose em > 2% dos pacientes que receberam Tabrecta® incluíram edema periférico (9,1%), aumento da ALT (3,2%) e
aumento da creatinina no sangue (2,1%).
As RAMs mais comuns relatadas com uma incidência ≥ 20% (todos os graus) em pacientes que receberam Tabrecta®
foram edema periférico, náusea, fadiga, vômito, aumento da creatinina sérica, dispneia e diminuição do apetite. As RAMs
de grau 3 ou 4 mais comuns relatadas com uma incidência ≥ 5% em pacientes que receberam Tabrecta® foram edema
periférico, fadiga, dispneia, aumento de ALT e aumento da lipase.
Resumo tabulado de reações adversas ao medicamento a partir de estudos clínicos
As reações adversas ao medicamento de estudos clínicos (Tabela 7) são listadas por classe de órgãos e sistemas do
MedDRA. Em cada classe de órgãos e sistemas, as reações adversas ao medicamento são classificadas de acordo com a
frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar. Além disso, a categoria de frequência correspondente para
cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): muito frequente (≥ 1/10); frequente
(≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequente (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).
Tabela 7. Reações adversas ao medicamento em pacientes (N = 373) que receberam Tabrecta® no Estudo A2201
(GEOMETRY mono-1) (Corte de dados: 30-Ago-2021)
Reações adversas ao medicamento Todos os graus
n (%)
Categoria de
frequência
Grau 3/4
n (%)
Categoria de
frequência
Infecções e infestações
Celulite 11 (2,9) Comum 4 (1,1)* Comum
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Diminuição do apetite 80 (21,4) Muito comum 4 (1,1)* Comum
Hipofosfatemia 24 (6,4) Comum 9 (2,4) Comum
Hiponatremia 23 (6,2) Comum 14 (3,8) Comum
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Dispneia 93 (24,9) Muito comum 26 (7,0) Comum
Tosse 62 (16,6) Muito comum 2 (0,5)* Incomum
DPI/pneumonite 17 (4,6) Comum 7 (1,9)* Comum
Distúrbios gastrointestinais
Náusea 170 (45,6) Muito comum 9 (2,4)* Comum
Vômito 106 (28,4) Muito comum 9 (2,4)* Comum
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 15
Reações adversas ao medicamento Todos os graus
n (%)
Categoria de
frequência
Grau 3/4
n (%)
Categoria de
frequência
Constipação 70 (18,8) Muito comum 3 (0,8)* Incomum
Diarreia 69 (18,5) Muito comum 2 (0,5)* Incomum
Aumento da lipase 37 (9,9) Comum 25 (6,7) Comum
Aumento da amilase 36 (9,7) Comum 15 (4,0) Comum
Pancreatite aguda 1 (0,3) Incomum 1 (0,3)* Incomum
Distúrbios hepatobiliares
Aumento da alanina aminotransferase 53 (14,2) Muito comum 26 (7,0) Comum
Hipoalbuminemia 47 (12,6) Muito comum 5 (1,3)* Comum
Aumento da aspartato aminotransferase 38 (10,2) Muito comum 13 (3,5)* Comum
Aumento da bilirrubina sérica 14 (3,8) Comum 3 (0,8)* Incomum
Afecções do tecido cutâneo e subcutâneo
Prurido1 36 (9,7) Comum 1 (0,3)* Incomum
Erupção cutânea2 32 (8,6) Comum 2 (0,5)* Incomum
Urticária 5 (1,3) Comum 2 (0,5)* Incomum
Distúrbios renais e urinários
Aumento da creatinina sérica 101 (27,1) Muito comum 1 (0,3)* Incomum
Lesão renal aguda3 5 (1,3) Comum 1 (0,3)* Incomum
Distúrbios gerais e problemas no local da administração
Edema periférico4 212 (56,8) Muito comum 39 (10,5)* Muito
comum
Fadiga5 127 (34,0) Muito comum 30 (8,0)* Comum
Dor nas costas 63 (16,9) Muito comum 3 (0,8)* Incomum
Dor torácica não cardíaca6 53 (14,2) Muito comum 7 (1,9)* Comum
Pirexia7 53 (14,2) Muito comum 3 (0,8)* Incomum
Diminuição do peso 41 (11,0) Muito comum 2 (0,5)* Incomum
1 Prurido inclui termos preferidos (TPs) de prurido e prurido alérgico.
2 Erupção cutânea inclui os termos TPs de erupção cutânea, erupção cutânea macular, erupção cutânea
maculopapular, erupção cutânea eritematosa e erupção cutânea vesicular.
3 Lesão renal aguda inclui TPs de lesão renal aguda e insuficiência renal.
4 Edema periférico inclui TPs de inchaço periférico, edema periférico e sobrecarga de fluidos.
5 Fadiga inclui TPs de fadiga e astenia.
6 Dor torácica não cardíaca inclui TPs de desconforto torácico, dor torácica musculoesquelética, dor torácica
não cardíaca e dor torácica.
7 Pirexia inclui TPs de pirexia e aumento da temperatura corporal.
* Nenhuma RAM de grau 4 foi relatada no estudo A2201 (GEOMETRY mono-1).
Descrição de reações adversas ao medicamento selecionadas (Corte de dados: 30-Ago-2021)
DPI/pneumonite
Algum grau de DPI/pneumonite foi relatado em 17 de 373 pacientes (4,6%) tratados com Tabrecta® no estudo A2201
(GEOMETRY mono-1). Foi relatada DPI/pneumonite de grau 3 em 7 pacientes (1,9%), com um evento fatal de
pneumonite relatado em 1 paciente (0,3%). A DPI/pneumonite ocorreu em 9 de 173 pacientes (5,2%) com histórico de
radioterapia anterior e em 8 de 200 pacientes (4,0%) que não receberam radioterapia prévia. Oito pacientes (2,1%)
descontinuaram Tabrecta® devido a DPI/pneumonite. A DPI/pneumonite ocorreu principalmente nos primeiros 3 meses
de tratamento. O tempo mediano até o início da DPI/pneumonite de grau 3 ou superior foi de 7,9 semanas (faixa: 0,7 a
88,4 semanas).
Efeitos hepáticos
Alguns graus de elevações de ALT/AST foram relatados em 55 de 373 pacientes (14,7%) tratados com Tabrecta® no
estudo A2201 (GEOMETRY mono-1). Elevações de ALT/AST de grau 3 ou 4 foram observadas em 26 de 373 pacientes
(7,0%) tratados com Tabrecta®. Três pacientes (0,8%) descontinuaram Tabrecta® devido a elevações de ALT/AST.
Elevações de ALT/AST ocorreram principalmente nos primeiros 3 meses de tratamento. O tempo mediano até o início
de elevações de ALT/AST de grau 3 ou superior foi de 7,6 semanas (faixa: 2,1 a 201,6 semanas).
Elevações de enzimas pancreáticas
VPS3 = Tabrecta_Bula_Profissional 16
Quaisquer elevações de grau de amilase/lipase foram relatadas em 52 de 373 pacientes (13,9%) tratados com Tabrecta®
no Estudo A2201 (GEOMETRY mono 1). Elevações de amilase/lipase de Grau 3 ou 4 foram relatadas em 32 de 373
pacientes (8,6%) tratados com Tabrecta®. Três pacientes (0,8%) descontinuaram Tabrecta® devido a elevações de
amilase/lipase. O tempo médio para o início de elevações de amilase/lipase de Grau 3 ou superior foi de 8,5 semanas
(intervalo: 0,1 a 135,0 semanas).
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. SUPERDOSE
Há experiência limitada com superdosagem em estudos clínicos com Tabrecta®. Os pacientes devem ser atentamente
monitorados quanto a sinais ou sintomas de reações adversas ao medicamento, e medidas gerais de suporte e tratamento
sintomático devem ser iniciadas em casos de suspeita de superdosagem.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
MS – 1.0068.1178
Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150
Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 – São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira
Fabricado por: Novartis Pharma Produktions GmbH, Wehr, Alemanha.
Embalado por: Lek d.d., Lendava, Eslovênia.
® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 30/03/2022.
CDS 28.02.22
2022-PSB/GLC-1268-s
VPS3