Descrição
ZEJULA – niraparibe GSK
Cancer de Ovário
I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Zejula
tosilato de niraparibe monoidratado
APRESENTAÇÃO
Cápsulas duras, contendo 100 mg de niraparibe, é apresentado em embalagens contendo 28 ou 56 cápsulas.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula de Zejula contém:
niraparibe…………………………….…….….100 mg (equivalentes a 159,4 mg de tosilato de niraparibe monoidratado)
excipientes*……………….q.s.p……………1 cápsula
*lactose monoidratada, estearato de magnésio, cápsula gelatinosa dura (dióxido de titânio, gelatina, FD&C azul, FD&C vermelho e FD&C
amarelo), tinta de impressão preta (goma laca, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool butílico, propilenoglicol, água purificada, solução de
amônia concentrada, hidróxido de potássio, óxido de ferro preto) e tinta de impressão branca (goma laca, álcool etílico, álcool isopropílico,
álcool butílico, propilenoglicol, hidróxido de sódio, povidona e dióxido de titânio).
II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Zejula cápsulas é indicado para:
− terapia de manutenção de pacientes adultas com carcinoma de ovário da trompa de Falópio ou peritoneal primário avançado
(EstágiosIII e IV – FIGO) de alto grau, que responderam completamente ou em parte, após a conclusão da quimioterapia de primeira
linha à base de platina.
− terapia de manutenção de pacientes adultas com carcinoma epitelial de ovário, da trompa de Falópio ou peritoneal primário seroso
de alto grau, recorrente e sensível à platina. A paciente deve ter respondido completamente ou em parte à quimioterapia à base de
platina.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Terapia de manutenção de primeira linha para câncer de ovário
O estudo PRIMA foi um estudo duplo-cego, controlado por placebo, no qual as pacientes (n = 733) com carcinoma de ovário, da trompa de
Falópio ou peritoneal primário avançado de alto grau com resposta completa ou parcial à quimioterapia de primeira linha à base de platina
foram randomizadas na proporção de 2:1 para o tratamento com Zejula ou foram atribuídas a um placebo correspondente.
Após a conclusão da quimioterapia de primeira linha à base de platina, com ou sem cirurgia, as pacientes foram randomizadas. O bevacizumabe
foi permitido juntamente com a quimioterapia. Pacientes que tinham recebido bevacizumabe com a quimioterapia, mas não podiam receber
bevacizumabe como tratamento manutenção foram permitidas (n=6). As pacientes não poderiam ter recebido outro inibidor da PARP. As
pacientes foram randomizadas dentro de 12 semanas do primeiro dia do último ciclo de quimioterapia. As pacientes receberam entre 6 e 9
ciclos de quimioterapia à base de platina. Após a cirurgia de citorredução com intervalo (IDS) as pacientes tiveram 2 ciclos ou mais de
quimioterapia à base de platina pós-operatória. As pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia de citorredução
com intervalo (IDS) poderiam ter um tumor residual visível ou nenhum tumor residual. As pacientes com doença estágio III que tiveram
citorredução completa (isto é, sem doença residual visível) após cirurgia primária de citorredução (PDS) foram excluídas.
As pacientes deveriam ter CA-125 na faixa normal ou CA-125 reduzida em mais de 90% durante a quimioterapia de primeira linha à base de
platina que é estável por, pelo menos, 7 dias (por exemplo, nenhum aumento >15% do nadir).
A randomização foi estratificada com base na melhor resposta durante regime de primeira linha à base de platina (resposta completa vs. parcial),
quimioterapia neoadjuvante (NACT; sim vs. não) e status de deficiência de recombinação homóloga (HDR; positivo vs. negativo ou
indeterminado). O teste de HDR foi realizado usando um teste de HDR no tecido tumoral, que foi retirado do diagnóstico inicial.
Em alguns casos, outros critérios além do RECIST, como sinais clínicos e sintomas e aumento do CA-125 foram empregados.
O estudo PRIMA foi iniciado com uma dose inicial de 300 mg uma vez ao dia em ciclos contínuos de 28 dias (a seguir denominada dose inicial
fixa ou FSD). Com base na análise retrospectiva do estudo NOVA, a dose inicial no estudo PRIMA foi alterada pela Emenda 2 do protocolo.
A partir desse momento, as pacientes com peso corporal ≥77 kg e contagem plaquetária ≥150.000/µL receberam Zejula 300 mg (cápsulas 3 ×
100 mg) ou placebo (3 cápsulas) diariamente no início do estudo. As pacientes com peso corporal <77 kg ou contagem de plaquetas
<150.000/µL no início do estudo receberam Zejula 200 mg (cápsulas 2 × 100 mg) ou placebo (2 cápsulas) diariamente (a seguir denominada
dose inicial ajustada individualmente ou ISD).
Antes da Emenda 2, os 475 pacientes receberam a dose inicial fixa de 300 mg (317- niraparibe, 158-placebo). Após a Emenda, 258 pacientes
receberam ISD (44-300mg, 125-200mg, 86-placebo, 3-não dosados após randomização).
O parâmetro decisivo para o resultado da eficácia, PFS (sobrevida livre de progressão), foi determinado com base nos critérios RECIST (versão
1.1.) por revisão central independente cega (BICR). A sobrevida global foi um importante objetivo secundário. Os testes de PFS foram
realizados de forma hierárquica: primeiro na população positiva para deficiência da recombinação homóloga e depois na população total. A
idade média de 62 anos foi resultado de uma faixa etária de 32 a 85 anos em pacientes randomizadas para Zejula e uma faixa etária de 33 a 88
anos em pacientes randomizadas para placebo. 89% de todas as pacientes eram caucasianas. 69% das pacientes randomizadas para Zejula e
71% daquelas randomizadas para placebo tiveram um ECOG de 0 no início do estudo. Na população total, 65% das pacientes apresentavam
doença em estágio III e 35% em estágio IV. 67% das pacientes receberam quimioterapia neoadjuvante. 69% das pacientes apresentaram
resposta completa à quimioterapia de primeira linha à base de platina.
O estudo PRIMA mostrou uma melhora estatisticamente significativa na PFS em pacientes randomizadas para Zejula em comparação com o
placebo na população positiva para deficiência da recombinação homóloga e na população total (Tabela 1; Figuras 1 e 2).
Tabela 1: Resultados de eficácia – estudo PRIMA (determinado pelo BICR)
População HDR pos População total
Zejula
(N=247)
Placebo
(N=126)
Zejula
(N=487)
Placebo
(N=246)
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
Zejula
2
PFS médio
(IC 95%)b
21,9 (19,3; NE) 10,4 (8,1; 12,1) 13,8 (11,5; 14,9) 8,2 (7,3; 8,5)
Relação de
risco (HR)
(IC 95%)
0,43 (0,31; 0,59) 0,62 (0,50; 0,76)
Valor de p <0,0001 <0,0001
Em uma análise de subgrupo exploratória das pacientes que receberam as doses de 200mg ou 300mg de niraparibe com base no seu peso
corporal basal ou contagem plaquetária basal (grupo ISD), eficácia comparável (PFS avaliada pelo investigador) foi observada para o grupo
com a dose fixa inicial de 300mg (FSD), com RR de 0,54 (IC 95% 0,33; 0,91) na população HDR pos e RR de 0,68 (IC 95% 0,49; 0,94) na
população total. No subgrupo HDR neg, a dose de 200 mg pareceu produzir um efeito de tratamento inferior em comparação com a dose de
300 mg.
Figura 1: Sobrevida livre de progressão em pacientes com tumores positivos para deficiência da recombinação homóloga
(população- ITT, N = 373)
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
Zejula
3
Figura 2: Sobrevida livre de progressão na população total (população ITT, N = 733)
Dentro da população positiva para deficiência da recombinação homóloga , uma taxa de risco de 0,40 (IC 95% [0,27; 0,62]) foi encontrada no
subgrupo de pacientes com câncer de ovário mutado BRCA (N = 223). No subgrupo de pacientes sem uma mutação BRCA (N = 150), a taxa
de risco foi de 0,50 (IC 95% [0,31; 0,83]).
Para a população negativa para deficiência da recombinação homóloga (HDR negativa) (N = 249), a taxa de risco foi de 0,68 (IC 95% [0,49,
0,94]).
No momento da análise da PFS, os dados de sobrevida global eram limitados com 11% de mortes na população total.
Não houve diferenças estatisticamente significantes entre Zejula e placebo em termos de sintomas relatados pelas pacientes ou QVRS
(qualidade de vida relacionada à saúde) devido às taxas de melhora e deterioração medidas com FOSI, EQ-5D-5L e EORTC-QLQ.
O tratamento com Zejula não teve um impacto negativo nos resultados relatados pelas pacientes ou na qualidade de vida relacionada à saúde,
conforme avaliado por FOSI e EQ-5D-5L. Exceções foram observadas nos resultados gastrointestinais do EORTC-QLQ-C30 nas pacientes
tratadas com niraparibe [constipação, náusea/vômito, perda de apetite, dispneia] e nas pacientes com placebo [diarreia]. Além disso, nenhuma
diferença relacionadas à piora abdominal/GI foi observada conforme medido pelo EORTC-QLQ-OV28, entre as pacientes tratadas com
niraparibe e placebo.
Terapia de manutenção para câncer de ovário recorrente
A segurança e a eficácia do niraparibe como terapia de manutenção foram investigadas em um estudo internacional de fase 3, randomizado,
duplo-cego e controlado por placebo (NOVA) em pacientes com carcinoma de ovário epitelial seroso, das trompas de Falópio ou peritoneal
primário, principalmente de alto grau, anteriormente sensíveis à platina. As pacientes deveriam ter uma histologia serosa de alto grau (ou Grau
3), uma histologia predominantemente serosa ou uma gBRCAmut conhecida. No entanto, nos dados clínicos, o grau numérico do câncer de
ovário, das trompas de Falópio ou peritoneal primário não foram coletados.
A sensibilidade à platina foi definida pela resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP) por mais de seis meses ao penúltimo regime
terapêutico à base de platina.
Todas as pacientes haviam recebido anteriormente pelo menos dois regimes terapêuticos à base de platina e mostraram uma resposta (completa
ou parcial) ao seu último regime terapêutico à base de platina. As concentrações de CA-125 deveriam estar na faixa normal ou terem tido uma
redução maior que 90% durante seu último tratamento à base de platina e deveriam estar estáveis por pelo menos 7 dias. . As pacientes não
haviam recebido tratamento anterior com um inibidor da PARP, incluindo o niraparibe.
As pacientes elegíveis para o estudo foram designadas para uma das duas coortes, dependendo dos resultados de um teste de mutação da linha
germinativa BRCA (coorte gBRCAmut e coorte não gBRCAmut). Em cada coorte, as pacientes foram aleatoriamente designadas para o
tratamento com niraparibe ou placebo na proporção de 2:1.
As pacientes foram designadas para a coorte gBRCAmut com base no resultado de teste em amostras de sangue para análise gBRCA realizadas
antes da randomização. Nesta coorte, a eficácia foi avaliada na população gBRCAmut global. O estudo atendeu ao objetivo primário de uma
melhoria na PFS estatisticamente significativa para o tratamento de manutenção com niraparibe quando comparado ao placebo na coorte
gBRCAmut (HR 0,27; IC 95 % 0,173; 0,410; p < 0,0001).
Na coorte não-gBRCAmut, testes exploratórios para tumor com mutação BRCA e HRD realizados antes do estudo foram não-cegos usando
tecido obtido no momento do diagnóstico inicial ou no momento da recorrência. A eficácia na coorte não gBRCAmut foi realizada de maneira
hierárquica com o teste de subconjunto de HRD positivo (BRCAmut somático e HRD positivo/BRCAwt) realizado inicialmente, seguido por
um teste da coorte não-gBRCAmut global caso o primeiro teste fosse estatisticamente significativo.
O estudo atendeu ao desfecho primário na coorte não-gBRCAmut global (RH 0,45; IC95 % 0,338; 0,607; p < 0.0001). O teste experimental
HRD avaliou a presença do tumor BRCAmut e três medidas indiretas de instabilidade do genoma do tumor: perda de heterozigosidade,
desequilíbrio alélico telomérico (TAI) e transições de forma em grande escala. No grupo positivo para deficiência da recombinação homóloga
(HDR positiva), a razão de risco foi de 0,38 (IC 95%, 0,243; 0,586; p <0,0001). No grupo negativo para deficiência da recombinação homóloga
(HDR negativa), a razão de risco foi de 0,58 (IC95% 0,361; 0,922; p = 0,0226). O teste experimental não foi capaz de discriminar quais as
pacientes se beneficiariam ou não com a terapia de manutenção com niraparibe.
HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755)
Estimated Survival Function (%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time since Randomization (Months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755)
Estimated Survival Function (%)
0
10
20
30
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50
60
70
80
90
100
Time since Randomization (Months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
HR (95% CI) 0.62 (0.502,0.755)
Niraparib
Placebo Estimated Survival Function (%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time since Randomization (Months)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Censored Observations
Niraparib Placebo
487 454 385 312 295 253 167 111 94 58 29 21 13 4 0
246 226 177 133 117 90 60 32 29 17 6 6 4 1 0
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
Zejula
4
Dentro de cada coorte, a randomização foi estratificada com base em três critérios: tempo para progressão após o penúltimo tratamento à base
de platina antes do recrutamento para o estudo (6 a <12 meses ou ≥ 12 meses); uso de bevacizumabe com o penúltimo ou último regime terapêutico à base de platina (sim/não); melhor resposta durante o último regime terapêutico à base de platina (resposta total ou parcial). As pacientes iniciaram o tratamento no ciclo 1/dia 1 com 300 mg de niraparibe ou o placebo correspondente, com administração diária em ciclos contínuos de 28 dias. As visitas à clínica foram realizadas em cada ciclo (4 semanas ± 3 dias). Durante o estudo NOVA, 48% das pacientes necessitaram de interrupção do tratamento no ciclo 1. Aproximadamente 47% das pacientes retomaram o tratamento com uma dose reduzida no ciclo 2. A dose mais comum usada em pacientes tratadas com niraparibe no estudo NOVA foi de 200 mg. A sobrevida livre de progressão como desfecho primário foi determinada por uma avaliação central, independente e cega, de acordo com os critérios RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, Versão 1.1) ou de acordo com os achados clínicos, os sintomas e o aumento no antígeno CA-125. A sobrevida livre de progressão foi medida entre o tempo de randomização (até 8 semanas após o término do regime de quimioterapia) e a progressão da doença ou óbito. A análise de eficácia primária para sobrevida livre de progressão foi definida e avaliada prospectivamente e separadamente para a coorte gBRCAmut e a coorte não gBRCAmut. O desfecho primário de eficácia, sobrevida livre de progressão, foi analisado para a coorte nãogBRCAmut usando um esquema de teste hierárquico. Durante a primeira etapa do teste, a PFS foi avaliada no grupo de pacientes com tumores HDR pos; se o resultado fosse significativo, a PFS seria avaliada na coorte não-gBRCAmut completa (BRCAmut somática, HDR pos/BRCA selvagem, HDR neg). Os dados demográficos, as características basais da doença e a história do tratamento foram geralmente bem equilibrados entre os grupos niraparibe e placebo nas coortes gBRCAmut (n = 203) e não-gBRCAmut (n = 350). A idade mediana, entre tratamentos e coortes, variou de 57 a 63 anos. O tumor primário estava localizado, na maioria das pacientes (> 80%) em cada coorte, no ovário; na maioria das pacientes (> 88%),
a histologia do tumor mostrou características serosas. Nos dois grupos de tratamento e nas duas coortes, uma alta proporção de pacientes
recebeu 3 ou mais linhas de tratamento antes da quimioterapia, incluindo 49% e 34% das pacientes tratadas com niraparibe nas coorte
gBRCAmut e não-gBRCAmut, respectivamente. A maioria das pacientes tinha entre 18 e 64 anos (65%), branca (87%) e apresentava um
desempenho ECOG de 0 (68%).
Tabela 2 Relatório do Estudo Clínico NOVA (dados demográficos)
Características
Basais/Demográficas
Coorte gBRCAmut
(N=203)
Coorte Não- gBRCAmut
(N=350) Todos os
indivíduos
N=553 niraparibe
(N=138)
Placebo
(N=65)
niraparibe
(N=234)
Placebo
(N=116)
Idade (anos), n (%)
18-64 110 (79,7) 49 (75,4) 130 (55,6) 69 (59,5) 358 (64,7)
65-74 24 (17,4) 16 (24,6) 85 (36,3) 39 (33,6) 164 (29,7)
≥65 28 (20,3) 16 (24,6) 104 (44,4) 47 (40,5) 195 (35,3)
≥75 4 (2,9) 0 19 (8,1) 8 (6,9) 31 (5,6)
Raça: branca 123 (89.1) 55 (84,6) 201 (85,9) 101 (87,1) 480 (86,8)
Desempenho ECOG
de 0 no recrutamento
91 (65.9) 48 (73.8) 160 (68,4) 78 (67,2) 377 (68,2)
Entre as coortes gBRCAmut e não gBRCAmut, 24% a 27% tinham recebido anteriormente bevacizumabe com o penúltimo ou último regime
de platina. O estudo alcançou seu objetivo principal de melhorar estatisticamente a sobrevida livre de progressão com niraparibe como
monoterapia de manutenção em comparação com o placebo na coorte gBRCAmut (HR 0,27; IC 95% 0,173-0,410; p <0,0001); sobrevida média
livre de progressão 21,0 meses (IC 95% 12,9 – não alcançado) com niraparibe e sobrevida média livre de progressão 5,5 meses (IC 95% 3,8 –
7,2) com placebo e nas pacientes não-gBRCAmut (HR 0,45; IC 95% 0,338-0,617, p <0,0001); sobrevida média sem progressão 9,3 meses (IC 95% 7,2 – 11,2) com niraparibe e sobrevida média sem progressão 3,9 meses (IC 95% 3,7 – 5,5) com placebo. A avaliação do pesquisador sobre a sobrevida livre de progressão coincidiu com a do comitê de revisão independente, que realizou a avaliação radiológica central e clínica clínico-oncológica às cegas. No momento da análise da sobrevida livre de progressão, os dados de sobrevida global disponíveis eram limitados com 17% de mortes entre as duas coortes. Os desfechos secundários de eficácia, intervalo livre de quimioterapia (CFI), tempo até a primeira terapia subsequente (TFST) e sobrevida livre de progressão 2 (PFS2) mostraram um efeito de tratamento a favor do braço de tratamento com niraparibe na coorte gBRCAmut e em toda a coorte não-gBRCAmut. Intervalo livre de quimioterapia, definido como o período entre o final do último tratamento à base de platina e o início do tratamento antineoplásico seguinte (com exceção da terapia de manutenção): Na coorte gBRCAmut (HR 0,26, IC95% 0,17 – 0,41); média de 22,8 meses (IC 95% 17,9 – não atingido) para niraparibe e média de 9,4 meses (IC 95% 7,9 – 10,6) para placebo; na coorte não-gBRCAmut (HR 0,50; IC 95% 0,37-0,67); média de 12,7 meses (IC 95% 11,0-14,7) para niraparibe e média de 8,6 meses (IC 95% 6,9-10,0) para placebo. Duração até o primeiro tratamento subsequente, definido como o período entre a data da randomização e a data do primeiro tratamento antineoplásico subsequente ou morte: Na coorte gBRCAmut (HR 0,31, IC 95% 0,21 – 0,48); média de 21,0 meses (IC 95% 17,5 – não atingido) para niraparibe e média de 8,4 meses (IC 95% 6,6 – 10,6) para placebo; na coorte não-gBRCAmut (HR 0,55; IC 95% 0,41 – 0,72); média de 11,8 meses (IC95% 9,7 – 13,1) para niraparibe e média de 7,2 meses (IC 95% 5,7 – 8,5) para placebo. Sobrevida livre de progressão 2, definida como o período entre a data da randomização neste estudo e a primeira data da avaliação da progressão no próximo tratamento antineoplásico após o estudo ou a data da morte, independentemente da causa: Na coorte gBRCAmut (HR 0 , 48, IC 95% 0,28-0,82); média de 25,8 meses (IC 95% 20,3 – não alcançado) com niraparibe e média de 19,5 meses (IC 95% 13,3 – não alcançado) com placebo; na coorte não-gBRCAmut (HR 0,69; IC 95% 0,49-0,96); média de 18,6 meses (IC 95% 16,2-21,7) com niraparibe e média de 15,6 meses (IC 95% 13,2-20,9) com placebo. Dados de desfechos reportados pelas pacientes a partir de ferramentas validadas (FOSI -Avaliação Funcional da Terapia para Câncer/ Índice de Sintomas Ovarianos e EQ-5D- escala Europeia de Qualidade de Vida, 5-Dimensões) indicam que as pacientes tratadas com niraparibe não reportaram diferenças em relação aquelas tratadas com placebo em medidas associadas à qualidade de vida. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde Zejula 5 Código ATC L01XX54 Mecanismo de ação O niraparibe é um inibidor das enzimas poli (ADP-ribose) polimerase (PARP), PARP-1 e PARP-2, que desempenham um papel no reparo do DNA. Estudos in vitro mostraram que a citotoxicidade induzida pelo niraparibe pode inibir a atividade enzimática da PARP e aumentar a formação de complexos DNA-PARP, levando a danos no DNA, apoptose e morte celular. Efeitos Farmacodinâmicos Foi observado um aumento na citotoxicidade induzida pelo niraparibe em linhagens celulares de tumor com ou sem deficiência na expressão dos genes BRCA1/2. Demonstrou-se que o niraparibe reduz o crescimento do tumor em diferentes modelos experimentais: xenoenxertos implantados em camundongos de tumores humanos de câncer de ovário seroso de alto grau com mutação BRCA 1 e 2; sem mutação BRCA, mas com deficiência da recombinação homóloga; e sem mutação BRCA e sem deficiência da recombinação homóloga detectável. Eletrofisiologia Cardíaca O niraparibe não demonstrou prolongamento do intervalo QTc clinicamente significativo nos estudos clínicos. O potencial de prolongamento do intervalo QTc com niraparibe foi avaliado em um estudo randomizado e controlado com placebo em pacientes com câncer de ovário (NOVA). A análise QTcF foi conduzida em 58 indivíduos no total (53 com niraparibe, 5 com placebo) derivados do estudo NOVA principal e dois subestudos (Efeito de Alimentos Aberto e QTc Aberto). Nenhuma paciente que foi submetida a monitoramento intensivo de ECG no estudo NOVA principal ou no subestudo QTc apresentou QTcF> 480 ms ou alteração do QTcF do valor basal> 30 ms em qualquer momento
pós-administração.
O estudo avaliou os efeitos do niraparibe na repolarização cardíaca após uma dose única de niraparibe (300 mg por via oral) e correlacionou
as alterações do valor basal do QTc com as concentrações plasmáticas de niraparibe. Em pacientes que foram submetidas a monitoramento
intensivo de ECG no NOVA principal ou subestudo QTc, o maior aumento observado no QTcF desde a linha de base (ΔQTcF) foi de 4,3 ±
8,8 ms (média ± DP) 3 horas após administração da dose. O limite superior do IC 95% unilateral do ΔQTcF foi de 6,7 ms 3 horas após a
administração da dose. O maior limite superior do IC 95% unilateral da alteração média da linha de base e do placebo no intervalo QTcF
(ΔΔQTcF) foi de 6,3 ms 4 horas após a administração da dose.
Toxicologia Animal e/ou Farmacologia
In vitro, o niraparibe se ligou ao transportador de dopamina (DAT), transportador de norepinefrina (NET) e transportador de serotonina (SERT)
e inibiu a captação de norepinefrina e dopamina em células com valores de IC50 menores do que Cmín no estado de equilíbrio, em pacientes
que receberam a dose recomendada. O niraparibe tem o potencial de causar, em pacientes, efeitos relacionados à inibição desses transportadores
(por exemplo, cardiovascular ou SNC).
A administração intravenosa de niraparibe a 1, 3 e 10 mg/kg durante 30 minutos a cães vagotomizados resultou em aumento da faixa de pressão
arterial de 13-20, 18-27 e 19-25% e aumento da faixa de frequência cardíaca de 2-11 , 4-17 e 12-21% acima dos níveis pré-dose,
respectivamente. As concentrações plasmáticas de niraparibe não-ligado em cães a estes níveis de dose foram aproximadamente 0,5, 1,5 e 5,8
vezes a Cmáx não ligada no estado de equilíbrio em pacientes recebendo a dose recomendada.
Além disso, o niraparibe atravessou a barreira hematoencefálica em ratos e macacos após administração oral. A razão líquido cefalorraquidiano
(LCR): Cmáx plasmático de niraparibe administrado a 10 mg/kg por via oral a dois macacos Rhesus foram de 0,10 e 0,52.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após uma dose única de 300 mg de niraparibe em jejum, o niraparibe foi mensurável no plasma após 30 minutos. A concentração plasmática
máxima média (Cmax ) de niraparibe [804 ng/mL (coeficiente de variação de 50,2%)] foi atingida após aproximadamente 3 horas. Após doses
orais múltiplas de 30 mg a 400 mg de niraparibe uma vez ao dia, o acúmulo de niraparibe foi de aproximadamente 2-3 vezes.
A exposição sistêmica ao niraparibe (Cmax e AUC) aumentou proporcionalmente à dose quando a dose de niraparibe aumentou de 30 mg para
400 mg. A biodisponibilidade absoluta do niraparibe é de aproximadamente 73%.
Uma refeição concomitante com alto teor de gordura não alterou significativamente os parâmetros farmacocinéticos do niraparibe após
administração de 300 mg de niraparibe.
Distribuição
Em uma análise farmacocinética populacional de niraparibe, o Vd/F foi de 1311 L em pacientes com câncer, consistente com o volume aparente
de distribuição de 1220 L observado no estudo ADME (Absorção, Distribuição, Metabolismo e Eliminação).
Metabolismo
O niraparibe é metabolizado principalmente em M1 por carboxilesterases (CE), esse metabólito não inibe a PARP. Em um estudo de balanço
de massa, M1 e M10 (os glicuronídeos de M1 formados posteriormente) foram os principais metabólitos na corrente sanguínea. No plasma, os
3 metabólitos glicuronídeos do M1 juntos representam ~ 55,7% da AUC da radioatividade total, M1 9,3%, niraparibe 2,4% e M1 metilado
2,5%. As isoformas responsáveis da CES e UGT não são totalmente caracterizadas.
Eliminação
Após uma dose oral única de 300 mg de niraparibe, sua meia-vida média terminal (t1/2 ) variou de 48 horas a 51 horas (aproximadamente 2
dias). Numa análise farmacocinética populacional, a depuração total aparente (CL/F) do niraparibe em pacientes com câncer foi de 16,5 L/h.
O niraparibe é principalmente excretado no fígado e nos rins. Após a administração de uma dose oral única de 300 mg [14C]-niraparibe, uma
média de 86,2% (variação de 71% a 91%) da dose foi encontrada na urina e nas fezes novamente durante 21 dias. Da radioatividade detectada,
47,5% da dose (intervalo de 33,4% a 60,2%) estava na urina e 38,8% (intervalo de 28,3% a 47,0%) nas fezes. Nas amostras coletadas durante
6 dias, 40,0% da dose foi encontrada na urina, principalmente como M1, e 31,6% da dose nas fezes, principalmente como niraparibe inalterado.
Carcinogênese
Nenhum estudo de carcinogenicidade foi realizado com niraparibe.
Toxicologia Reprodutiva
Não foram realizados estudos em animais sobre toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento.
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
Zejula
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Toxicidade por dose repetida
Estudos de toxicidade de dose repetida, com administração diária por via oral de niraparibe por até 3 meses, foram realizados em ratos e cães..
O principal órgão alvo de ambas as espécies foi a medula óssea, com alterações correspondentes nos parâmetros hematológicos periféricos.
Uma diminuição na espermatogênese também foi encontrada em ambas as espécies. Estes resultados foram observados em exposições mais
baixas do que as observadas clinicamente e foram amplamente reversíveis nas 4 semanas após a última administração.
Genotoxicidade
O niraparibe não mostrou efeitos mutagênicos no teste de Ames, mas foi clastogênico em um teste in vitro de aberrações cromossômicas em
mamíferos e em um teste in vivo de micronúcleos na medula óssea do rato. Essa clastogênese é consistente com a instabilidade genômica
resultante da farmacologia primária do niraparibe e indica potencial genotóxico em humanos.
Populações Especiais de Pacientes
Insuficiência Renal
Na análise farmacocinética populacional, as pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina 60-90 mL/min) e moderada (30-
60 mL/min) tiveram clearance do niraparibe levemente reduzido em comparação com indivíduos com função renal normal (exposição 7-17%
maior na insuficiência leve e 17-38% maior na insuficiência renal moderada). A diferença na exposição não é considerada para justificar um
ajuste da dose.
Insuficiência Hepática
De acordo com a análise farmacocinética da população, os valores iniciais de albumina sérica, AST, bilirrubina total e ALT não tiveram
influência clinicamente significativa na farmacocinética do niraparibe em pacientes com insuficiência hepática leve.
Em um estudo clínico em pacientes com câncer usando os critérios NCI-ODWG para classificar o grau de insuficiência hepática, a AUCinf do
niraparibe em pacientes com insuficiência hepática moderada (n = 8) foi 1,56 (IC 90%: 1,06 a 2,30) vezes a AUCinf do niraparibe em pacientes
com função hepática normal (n = 9) após administração de uma dose única de 300 mg. O ajuste da dose de niraparibe é recomendado para
pacientes com insuficiência hepática moderada (ver Posologia e Modo de Usar). A insuficiência hepática moderada não teve efeito na Cmáx do
niraparibe ou na ligação do niraparibe às proteínas.
A farmacocinética de Zejula em pacientes com insuficiência hepática grave é desconhecida.
Idade, peso e raça
Não houve efeito covariável significativo de idade, peso e etnia na farmacocinética do niraparibe; estes parecem não afetar a farmacocinética
do niraparibe.
População pediátrica
Nenhum estudo farmacocinético pediátrico foi realizado.
4. CONTRAINDICAÇÕES
Zejula é contraindicado nos seguintes casos de:
− Hipersensibilidade ao ingrediente ativo ou a qualquer um dos excipientes.
− Amamentação durante o tratamento e até 1 mês após a última dose (ver Advertências e Precauções).
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres que estejam amamentando.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Efeitos adversos hematológicos
Para descobrir quaisquer alterações clinicamente relevantes nos parâmetros hematológicos durante o tratamento, recomenda-se verificar o
hemograma uma vez por semana durante o primeiro mês, depois uma vez por mês durante os próximos 11 meses e, em seguida, em intervalos
regulares (ver Posologia e Modo de Usar).Zejula deve ser descontinuado se a paciente desenvolver um hemograma tóxico persistente grave
incluindo pancitopenia, que não normalizou no período de 28 dias após a descontinuação. A paciente deve ser encaminhada a um hematologista
para investigações adicionais.
Devido ao risco de trombocitopenia, os anticoagulantes e os medicamentos que diminuem a contagem de plaquetas devem ser usados com
cautela (ver Reações Adversas).
Reações adversas hematológicas (trombocitopenia, anemia e neutropenia) foram reportadas em pacientes tratadas com Zejula (ver Reações
Adversas).
Pacientes com baixo peso corporal ou baixa contagem plaquetária podem estar sob risco aumentado de apresentar trombocitopenia grau 3 ou
maior (ver Posologia e Modo de Usar).
Não iniciar o tratamento com Zejula até que as pacientes tenham se recuperado de toxicidades hematológicas causadas para quimioterapia
prévia.
Síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda
Síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda (MDS/AML), incluindo casos com desfecho fatal, foi relatada em pacientes que receberam
Zejula em monoterapia em estudos clínicos. Em 1785 das pacientes tratadas com Zejula nos estudos clínicos, MDS/AML ocorreu em 15
pacientes. Casos de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda (MDS/AML) foram observados em pacientes recebendo Zejula em
monoterapia ou em combinação e em relatórios pós-comercialização.
Nas pacientes, a duração do tratamento com Zejula antes do aparecimento de uma MDS/AML variou entre 0,5 meses e mais de 4,9 anos. Os
casos eram típicos de MDS/AML secundária associada ao tratamento antineoplásico. Todas as pacientes receberam vários esquemas de
quimioterapia à base de platina e um grande número delas também recebeu outras substâncias prejudiciais ao DNA e radioterapia. Algumas
pacientes tinham histórico de displasia da medula óssea.
Se uma MDS e/ou AML for confirmada durante o tratamento com Zejula, este deve ser descontinuado e a paciente tratada adequadamente.
Hipertensão, incluindo crise hipertensiva
Foram notificados casos de hipertensão, incluindo crise hipertensiva, durante o tratamento com Zejula (ver Reações Adversas).
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Zejula
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A hipertensão arterial pré-existente deve ser efetivamente controlada antes do início do tratamento com Zejula. A pressão sanguínea deve ser
verificadas semanalmente nos primeiros dois meses de tratamento com Zejula, depois mensalmente no primeiro ano de tratamento, e
posteriormente em intervalos regulares. Pacientes devem ser orientadas a procurar seu médico em caso de aumento da pressão sanguínea.
Pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, arritmia cardíaca e hipertensão, devem ser cuidadosamente
monitoradas. A hipertensão deve ser tratada com medicamentos anti-hipertensivos e a dose de Zejula ajustada, se necessário (ver Posologia e
Modo de Usar).
Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)
Houve raros relatos (0,09% das pacientes em estudos clínicos) de pacientes tratadas com niraparibe que desenvolveram sinais e sintomas
consistentes com Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES) (ver Reações Adversas). PRES é um distúrbio neurológico raro que
pode se apresentar com os seguintes sinais e sintomas, incluindo convulsões, cefaleia, alteração do estado mental, distúrbio visual ou cegueira
cortical, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de PRES requer confirmação por imagem do cérebro, de preferência imagem de
ressonância magnética (MRI). Em pacientes que desenvolvem PRES, é recomendado o tratamento de sintomas específicos, incluindo controle
da hipertensão, junto com a descontinuação do niraparibe. A segurança de reiniciar a terapia com niraparibe em pacientes que já
experimentaram PRES não é conhecida.
Lactose
As cápsulas de Zejula contêm lactose monohidratada. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de
lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Excipientes
Este medicamento contém tartrazina (E102), que pode causar reações alérgicas.
Este produto contém o corante amarelo de TARTRAZINA que pode causar reações de natureza alérgica, entre as quais asma
brônquica, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido acetilsalicílico.
Gravidez e Lactação
Fertilidade
Não existem dados clínicos disponíveis sobre a influência de Zejula na fertilidade. Foi observada uma diminuição reversível da
espermatogênese em estudos com animais.
Mulheres com potencial para engravidar/contracepção
Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas no início do tratamento e não devem planejar engravidar enquanto estiverem
tomando Zejula.
Mulheres com potencial para engravidar que não estejam prontas para contracepção confiável durante o tratamento com Zejula e até 1 mês
após tomar a última dose não devem tomar Zejula. Para todas as mulheres em idade fértil, um teste de gravidez deve ser realizado antes do
tratamento.
Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Zejula e por um mês após a
última dose.
Gravidez
Não existem dados disponíveis sobre o uso de Zejula em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos em animais sobre toxicidade
reprodutiva e de desenvolvimento. No entanto, devido ao seu mecanismo de ação, o niraparibe pode prejudicar o embrião ou o feto quando
administrado a uma mulher grávida, incluindo efeitos letais e teratogênicos no embrião. Zejula não deve ser utilizado durante a gravidez.
Lactação
Não se sabe se o niraparibe ou seus metabólitos são excretados no leite humano. A amamentação é contraindicada durante o tratamento com
Zejula e no primeiro mês após a última dose (ver Contraindicações).
Categoria C de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Capacidade de realizar tarefas que requerem habilidades motoras, cognitivas ou de julgamento
As pacientes podem sentir fraqueza, cansaço e tonturas enquanto estiverem usando Zejula. Pacientes com esses sintomas devem ter cuidado
ao conduzir veículos e operar máquinas.
Populações especiais
Ver Populações Especiais de Pacientes, em Características Farmacológicas.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações Farmacodinâmicas
A administração simultânea de niraparibe e vacinas ou agentes imunossupressores não foi investigada.
Também existem dados limitados sobre a combinação de niraparibe com medicamentos citotóxicos. Como resultado, deve-se ter cautela
quando o niraparibe é coadministrado com vacinas, agentes imunossupressores ou outros medicamentos citotóxicos.
Interações Farmacocinéticas
Nenhum estudo clínico foi realizado sobre interações medicamentosas com Zejula.
O niraparibe inibe o MATE1 (transportador de extrusão de múltiplos medicamentos e toxinas) e o MATE2-K in vitro. O niraparibe pode
aumentar a concentração de medicamentos no plasma e nas células tubulares dos rins que são excretados principalmente pelo MATE1 e
MATE2-K (por exemplo, metformina).
O niraparibe inibe a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) em pequena extensão in vitro. A relevância clínica é desconhecida e o
niraparibe pode aumentar os níveis plasmáticos de medicamentos cuja distribuição ou eliminação depende do BCRP.
Resumo dos resultados de estudos in vitro
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Zejula
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Inibição das UDP-glucuronosiltransferases (UGTs): O niraparibe não apresentou efeito inibitório contra as isoformas da UGT (UGT1A1,
UGT1A4, UGT1A9 e UGT2B7) até 200 μM in vitro. Portanto, o potencial de inibição clinicamente relevante das UGTs pelo niraparibe é
mínimo.
Inibição do CYP: O niraparibe e seu principal metabólito M1 não são inibidores das enzimas CYPA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 e CYP3A4.
O niraparibe induz ligeiramente o CYP1A2 in vitro; a relevância clínica não é excluída. Logo, deve-se cautela ao coadministrar niraparibe com
substratos da CYP1A2, em especial, aqueles com faixa terapêutica estreita como clozapina, teofilina e ropinirol.
Indução do CYP: O niraparibe e seu principal metabólito M1 não são indutores do CYP3A4.
O niraparibe é um provável substrato da carboxilesterase 1. O papel de outras isoformas da carboxilesterase no metabolismo do niraparibe é
desconhecido.
Inibição de sistemas de transporte: O niraparibe é um inibidor do MATE1 e MATE2-K. O metabólito M1 não é um inibidor da P-gp, BCRP
ou BSEP. O niraparibe e o M1 não são inibidores dos polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) ou
do transportador de ânions orgânicos 1 (OAT1) e 3 (OAT3) ou do transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2).
O niraparibe não é um inibidor de BSEP. In vitro, niraparibe inibe a P-gp muito fracamente e BCRP com um IC50 = 161 µM e 5.8 µM,
respectivamente. Portanto, uma interação clinicamente significativa relacionada a uma inibição desses transportadores de efluxo, embora
improvável, não pode ser excluída.Deve-se ter cautela quando niraparibe é administrado com substratos do BCRP (irinotecano, rosuvastatina,
sinvastatina, atorvastatina e metrotrexato). Substrato do sistema de transporte: O niraparibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da
proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). O niraparibe não é um substrato da bomba de exportação de sal biliar (BSEP). O metabólito
M1 não é um substrato de P-gp, BCRP ou BSEP. Nem niraparibe nem M1 são substratos dos polipeptídeos de transporte de ânions orgânicos
1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) ou do transportador de cátions orgânicos 1 (OCT1), do transportador de ânions orgânicos 1 (OAT1) e 3
(OAT3) ou o transportador de cátions orgânicos 2 (OCT2). In vitro, niraparibe causou inibição fraca do transportador de cátions orgânicos 1
(OCT1), cuja relevância clínica não foi estudada.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de Armazenamento
Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura abaixo de 25°C. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspectos físicos / Características organolépticas
Cápsulas gelatinosa dura, tamanho 0 com corpo branco gravado ‘100mg’ em preto e tampa roxa gravado ‘niraparibe’ em branco contendo um
pó branco a quase branco.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de Uso
O tratamento com Zejula deve ser iniciado e monitorado por um médico com experiência no uso de medicamentos antineoplásicos.
Zejula é administrado por via oral. A cápsula deve ser engolida sem necessidade de considerar as refeições.
A administração no momento de dormir pode ser um método em potencial para o manejo da náusea.
Posologia
Terapia de Manutenção de Câncer de Ovário de Primeira Linha
A dose inicial recomendada de Zejula é de 200 mg (duas cápsulas de 100 mg) uma vez ao dia. No entanto, para pacientes com peso ≥ 77 kg e
uma contagem plaquetária basal ≥ 150.000/μL, a dose inicial recomendada é de 300 mg (três cápsulas de 100 mg) uma vez ao dia.
Terapia de Manutenção de Câncer de Ovário Recorrente
A dose é de três cápsulas de 100 mg uma vez ao dia, equivalente a uma dose diária total de 300 mg.
As pacientes devem ser orientadas a usar as cápsulas de Zejula aproximadamente no mesmo horário todos os dias.
O tratamento com Zejula deve continuar até que seja observada a progressão da doença ou aparecimento de eventos adversos, que não podem
ser controlados.
Se a paciente se esquecer de tomar uma dose de Zejula, ela deve tomar a próxima dose no horário normal.
Terapia de Manutenção de Câncer de Ovário de Primeira Linha
Para o tratamento de manutenção de câncer de ovário avançado, as pacientes devem iniciar o tratamento com Zejula não mais que 12 semanas
após a quimioterapia à base de platina mais recente.
Terapia de Manutenção de Câncer de Ovário Recorrente
Para o tratamento de manutenção de câncer de ovário avançado, as pacientes devem iniciar o tratamento com Zejula não mais que 8 semanas
após a quimioterapia à base de platina mais recente.
Ajuste da dose em caso eventos adversos aos medicamentos
Os ajustes de dose recomendados para eventos adversos estão listados nas Tabelas 3, 4 e 5.
Tabela 3: Ajustes recomendados para eventos adversos
Dose inicial 200 mg/dia (duas cápsulas de 100 mg) 300 mg/dia (três cápsulas de 100 mg)
Primeira redução de dose 100 mg/dia * (uma cápsula de 100 mg) 200 mg/dia (duas cápsulas de 100 mg)
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
Zejula
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Segunda redução de dose Interrupção do tratamento 100 mg/dia * (uma cápsula de 100 mg)
*Se for necessária uma redução adicional da dose para menos de 100 mg/dia, o tratamento com Zejula deve ser interrompido.
Tabela 4: Ajustes de dose para eventos adversos não hematológicos
Eventos adversos não hematológicos de gravidade
relacionados ao tratamento ≥ 3, de acordo com o CTCAE*,
para os quais a profilaxia não é considerada possível, ou
eventos adversos persistirem apesar do tratamento.
Primeira ocorrência:
• Interrompa Zejula por um período máximo de 28 dias ou até
que os eventos adversos desapareçam.
• Reinicie Zejula novamente com uma dose reduzida de acordo
com a Tabela 1. São permitidas até duas reduções de dose para
a dose de 300 mg; é permitida uma redução de dose única para
a dose de 200 mg.
Os eventos adversos de gravidade relacionados ao tratamento
≥ 3, de acordo com a CTCAE que duram mais de 28 dias.
Interromper o tratamento.
*CTCAE = Critérios comuns de terminologia para eventos adversos
Tabela 5: Ajustes de dose para efeitos adversos hematológicos
Efeitos adversos hematológicos foram observados durante o tratamento com Zejula, particularmente no início do tratamento. Portanto,
recomenda-se verificar o hemograma semanalmente no primeiro mês de tratamento e ajustar a dose individualmente, se necessário. Após
o primeiro mês, recomenda-se verificar o hemograma uma vez por mês e depois a intervalos regulares (ver Advertências e Precauções).
Efeitos adversos hematológicos que requerem
transfusão ou suporte de um fator de crescimento
hematopoiético.
• Uma transfusão de plaquetas deve ser considerada em pacientes com
uma contagem de plaquetas ≤ 10.000/μL. Se houver outros fatores de
risco para hemorragias, como a administração simultânea de
anticoagulantes ou inibidores da agregação plaquetária, a interrupção
desses medicamentos e/ou uma transfusão deve ser considerada
mesmo com uma contagem plaquetária mais alta.
• Reinicie Zejula novamente com uma dose reduzida.
Contagem de plaquetas <100.000/μL Primeira ocorrência:
• Interrompa Zejula por no máximo 28 dias e verifique o hemograma
uma vez por semana até que a contagem de plaquetas suba novamente
para ≥ 100.000/μL.
• Dependendo da avaliação clínica, Zejula deve ser tomado novamente
com a mesma dose ou com uma dose reduzida, conforme a Tabela 3.
• Se a contagem de plaquetas, em qualquer momento, for <75.000/μL,
o tratamento com uma dose reduzida deve ser retomado de acordo com
a Tabela 3.
Segunda ocorrência:
• Interrompa Zejula por no máximo 28 dias e verifique o hemograma
uma vez por semana até que a contagem de plaquetas suba novamente
para ≥ 100.000/μL.
• Reinicie Zejula novamente com uma dose reduzida de acordo com a
Tabela 3.
• Interrompa Zejula se a contagem de plaquetas não retornar a um nível
aceitável dentro de 28 dias após a descontinuação ou se a paciente já
tiver reduzido a dose para 100 mg por dia.
Neutrófilos <1.000/μL ou hemoglobina <8 g/dL • Interrompa Zejula por no máximo 28 dias e verifique o hemograma uma vez por semana até que a contagem de neutrófilos suba novamente para ≥ 1.500/μL ou a hemoglobina suba novamente para ≥ 9 g/dL. • Reinicie Zejula novamente com uma dose reduzida de acordo com a Tabela 3. • Interrompa Zejula se a contagem de neutrófilos e/ou hemoglobina não retornar a um nível aceitável dentro de 28 dias após a descontinuação ou se a paciente já tiver reduzido a dose para 100 mg por dia. Diagnóstico confirmado de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mieloblástica aguda (LMA) • Pare definitivamente com o uso de Zejula. Populações especiais Idosas (65 anos ou mais) Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosas (≥ 65 anos). Dados clínicos limitados estão disponíveis para pacientes > 75 anos.
Crianças e adolescentes
A segurança e eficácia de Zejula em crianças e adolescentes com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis
(ver Características Farmacológicas).
Insuficiência Renal
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A segurança de Zejula em pacientes com insuficiência
renal grave ou com nefropatia na fase terminal tratada com hemodiálise não é conhecida.
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Zejula
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Insuficiência Hepática
Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Em pacientes com insuficiência hepática moderada, a dose inicial
recomendada é de 200mg uma vez ao dia (ver Características Farmacológicas). A segurança de Zejula em pacientes com insuficiência hepática
grave não é conhecida.
Pacientes com status de desempenho de ECOG de 2 a 4 (ECOG = Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental)
Não há estudo clínico para pacientes com status de desempenho de ECOG 2 a 4.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Dados de Estudos Clínicos
Resultado da população e do perfil de segurança
Os efeitos adversos de todos os graus de gravidade, que ocorreram em ≥ 10% das 851 pacientes que receberam Zejula em monoterapia no
estudo PRIMA agrupado (dose inicial de 200 mg ou 300 mg) e no estudo NOVA, foram náusea e anemia, trombocitopenia, cansaço,
constipação, vômito, dor de cabeça, insônia, contagem reduzida de plaquetas, neutropenia, perda de apetite, dor abdominal, diarreia, dispneia,
hipertensão, astenia, tontura, tosse, artralgia, dor nas costas, leucopenia e ondas de calor.
As reações adversas graves mais comuns em > 1% das pacientes (frequência de reações durante o tratamento) foram: trombocitopenia e anemia.
Reações adversas tabuladas
As seguintes reações adversas foram identificadas com base em dados agrupados obtidos nos estudos clínicos PRIMA e NOVA em pacientes
recebendo niraparibe em monoterapia e durante experiência pós-comercialização. As frequências das reações adversas listadas são: muito
comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1,000 a < 1/100); rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muito rara (< 1/10,000). Dentro de
cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados em ordem decrescente de gravidade.
Tabela 6: Reações adversas ao fármaco relatadas em pacientes tratadas com uma dose fixa inicial de 300 mg/dia de niraparibe (estudos
PRIMA e NOVA agrupados)
Classe do Sistema de
Órgãos
Frequência de todos os graus CTCAE* Frequência de CTCAE* grau 3 ou 4
Infecções e infestações Muito comum
Infecção do trato urinário
Comum
Bronquite, conjuntivite
Incomum
Infecção do trato urinário, bronquite
Desordens do sistema
circulatório e linfático
Muito comum
Trombocitopenia, anemia, neutropenia, leucopenia
Comum
Infecção neutropênica
Incomum
Neutropenia febril, pancitopenia
Rara
Sepse neutropênica
Muito comum
Trombocitopenia, anemia, neutropenia
Comum
Leucopenia
Incomum
Infecção neutropênica, neutropenia febril, sepse
neutropênica, pancitopenia
Desordens do
metabolismo e nutrição
Muito comum
Diminuição do apetite
Comum
Hipocalemia
Comum
Hipocalemia
Incomum
Diminuição do apetite
Desordens psiquiátricas Muito comum
Insônia
Common
Ansiedade, depressão
Incomum
Insônia, ansiedade, depressão
Desordens do sistema
nervoso
Muito comum
Cefaleia, tontura
Comum
Disgeusia
Rara
Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)**
Incomum
Cefaleia
Rara
Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)**
Desordens cardíacas Muito comum
Palpitações
Comum
Taquicardia
Desordens vasculares Muito comum
Hipertensão arterial
Rara
Crise hipertensiva
Comum
Hipertensão arterial
Rara
Crise hipertensiva
Desordens respiratórias,
torácicas e mediastinais
Muito comum
Dispneia, tosse, nasofaringite
Comum
Epistaxe
Incomum
Dispneia, epistaxe
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Zejula
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Desordens
gastrointestinais
Muito comum
Náusea, constipação, vômito, dor abdominal, diarreia,
dispepsia
Comum
Boca seca, mucosite e estomatite.
Comum
Náusea, vômito, dor abdominal
Incomum
Diarreia, constipação, mucosite, estomatite, boca seca
Desordens da pele e do
tecido subcutâneo
Comum
Fotosensibilização, erupção cutânea
Incomum
Fotosensibilização, erupção cutânea
Desordens
muscoloesqueléticas e de
tecido conectivo
Muito comum
Dor nas costas, artralgia
Comum
Mialgia
Incomum
Dor nas costas, artralgia, mialgia
Desordens gerais e
condições ao local de
administração
Muito comum
Fadiga, astenia
Comum
Edema periférico
Comum
Fadiga, astenia
Investigações Comum
Aumento da gama-glutamil transferase, aumento de
AST, aumento da creatinina sérica, aumento de ALT, aumento
da fosfatase alcalina no sangue, perda de peso
Comum
Aumento da gama-glutamil transferase, aumento de ALT,
Incomum
aumento de AST, aumento da fosfatase alcalina no sangue
*CTCAE = Critérios comuns de terminologia para eventos adversos versão 4.02
** Com base em dados de ensaios clínicos com niraparibe. Não limitado ao estudo principal NOVA em monoterapia.
No grupo de pacientes que receberam uma dose inicial de 200 mg de Zejula no início do estudo devido ao seu peso ou contagem de plaquetas,
a frequência de reações adversas observadas foi semelhante ou menor que a frequência no grupo que recebeu 300 mg (Tabela 6). Ver abaixo
para informações específicas sobre a frequência de trombocitopenia, anemia e neutropenia.
Descrição de reações adversas selecionadas
Reações adversas hematológicas
Nos estudos NOVA e PRIMA, as pacientes elegíveis para terapia com Zejula apresentaram os seguintes parâmetros hematológicos basais:
contagem absoluta de neutrófilos (CPN) ≥ 1.500 células/μL, plaquetas ≥ 100.000/μL e hemoglobina ≥ 9 g/dL (NOVA) ou ≥ 10 g/dL (PRIMA)
antes da terapia. No programa clínico, as reações adversas hematológicas foram gerenciadas com monitoramento laboratorial e modificações
de dose (ver Posologia e Modo de Usar).
No estudo PRIMA, as pacientes que receberam uma dose inicial de Zejula com base no seu peso ou contagem de plaquetas no início do estudo
apresentaram uma redução de trombocitopenia, anemia e neutropenia de gravidade ≥3 de 39% para 21%, 31% para 23%, e 21% para 15%,
respectivamente, quando comparadas ao grupo que recebeu uma dose inicial fixa de 300 mg. A descontinuação do tratamento devido a
trombocitopenia, anemia e neutropenia ocorreu em 4%, 2% e 2% das pacientes, respectivamente.
Os efeitos adversos hematológicos (trombocitopenia, anemia, neutropenia), incluindo diagnósticos clínicos e/ou resultados laboratoriais,
geralmente ocorreram após o tratamento com niraparibe e sua incidência diminuiu ao longo do tempo.
Trombocitopenia
No estudo PRIMA, 39% das pacientes tratadas com Zejula apresentaram trombocitopenia grau 3-4, em comparação com 0,4% das pacientes
tratadas com placebo, com um período médio de 22 dias desde a primeira dose até a primeira ocorrência (Intervalo: 15 a 335 dias) e uma
duração média de 6 dias (intervalo: 1 a 374 dias). A descontinuação devido à trombocitopenia ocorreu em 4% das pacientes.
No estudo NOVA, aproximadamente 60% das pacientes que receberam niraparibe apresentaram trombocitopenia de qualquer grau, e 34% das
pacientes apresentaram trombocitopenia de grau 3/4. O tempo médio para o início da trombocitopenia de todas as gravidades foi de 22 dias. A
incidência geral de eventos de trombocitopenia foi de 49% durante o primeiro mês de tratamento com niraparibe; diminuiu para 9% durante o
segundo mês. A taxa de novas incidências de trombocitopenia foi de 1,2% após modificações intensivas de dose realizadas durante os primeiros
dois meses de tratamento do Ciclo 4. A duração média de eventos de trombocitopenia de qualquer grau foi de 23 dias e a duração média de
eventos de trombocitopenia grau 3/4 foi de 10 dias. As pacientes tratadas com Zejula podem ter um risco aumentado de sangramento,
especialmente no caso de trombocitopenia simultânea. No programa clínico, a trombocitopenia foi gerenciada por meio de controles
laboratoriais, modificação da dose e possivelmente transfusão de plaquetas (ver Posologia e Modo de Usar). O tratamento foi interrompido em
3% das pacientes devido à trombocitopenia.
Anemia
No estudo PRIMA, 31% das pacientes tratadas com Zejula apresentaram anemia grau 3-4, em comparação com 2% das pacientes tratadas com
placebo, com um período médio de 80 dias desde a primeira dose até a primeira ocorrência (intervalo: 15 a 533 dias) e uma duração média de
7 dias (intervalo: 1 a 119 dias). A interrupção devido à anemia ocorreu em 2% das pacientes.
No estudo NOVA, aproximadamente 50% das pacientes que receberam niraparibe apresentaram anemia de qualquer grau, e 25% apresentaram
anemia de grau 3/4. O tempo médio de aparecimento de anemia de qualquer gravidade foi de 42 dias e 85 dias para anemia grau 3-4. A duração
média da anemia de todos os graus de gravidade foi de 63 dias, mas consideravelmente mais curta para a anemia de grau 3-4, ou seja, 8 dias.
Pode ocorrer anemia de qualquer gravidade durante o tratamento com Zejula. No programa clínico, as anemias foram gerenciadas usando
controles laboratoriais, modificação da dose (ver Posologia e Modo de Usar) e, se necessário, transfusão de eritrócitos. 1% das pacientes
interromperam o tratamento devido a anemia.
Neutropenia
No estudo PRIMA, 21% das pacientes tratadas com Zejula apresentaram neutropenia grau 3-4, em comparação com 1% das pacientes tratadas
com placebo, com um período médio de 29 dias desde a primeira dose até a primeira ocorrência (intervalo: 15 a 421 dias) e uma duração média
de 8 dias (intervalo: 1 a 42 dias). A interrupção por neutropenia ocorreu em 2% das pacientes.
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
Zejula
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No estudo NOVA, aproximadamente 30% das pacientes que receberam niraparibe apresentaram neutropenia de qualquer grau, e 20%
apresentaram neutropenia de grau 3/4. O tempo médio para o início da neutropenia em todos os níveis de gravidade foi de 27 dias e 29 dias
nos níveis de gravidade 3-4. A duração média da neutropenia de todos os níveis de gravidade foi de 26 dias e 13 dias para os níveis de gravidade
3-4. No programa clínico, as neutropenia foram tratadas usando controles laboratoriais e modificação da dose (ver Posologia e Modo de Usar).
A maioria das pacientes não recebeu tratamento para os eventos de neutropenia. O tratamento foi interrompido em 2% das pacientes devido a
neutropenia. O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) foi administrado a aproximadamente 6% das pacientes tratadas com
niraparibe.
Hipertensão
No estudo PRIMA, 6% das pacientes tratadas com Zejula apresentaram hipertensão grau 3-4, em comparação com 1% das pacientes tratadas
com placebo, com um período médio de 50 dias desde a primeira dose até a primeira ocorrência (intervalo: 1 a 589 dias) e uma duração média
de 12 dias (intervalo: 1 a 61 dias). A interrupção devido a hipertensão ocorreu em 0% das pacientes.
No estudo NOVA, hipertensão de todas as gravidades ocorreu em 19,3% das pacientes tratadas com Zejula e hipertensão de gravidade 3-4 em
<8,2% das pacientes. A hipertensão foi rapidamente tratada com terapia anti-hipertensiva. O tratamento foi interrompido devido à hipertensão
em <1% das pacientes.
População pediátrica
Nenhum estudo foi realizado em pacientes pediátricos.
Dados pós-comercialização
Além das reações adversas identificadas a partir de dados de estudos clínicos, as reações adversas apresentadas na Tabela 7 foram identificadas
no uso de niraparibe pós-aprovação.
Tabela 7. Reações adversas identificadas de dados pós-comercialização
Desordens do Sistema imune
Hipersensibilidade (incluindo anafilaxia)
Desordens psiquiátricas
estado confusional/desorientação, alucinação, comprometimento cognitivo (por exemplo, comprometimento da memória,
comprometimento da concentração)
Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais
pneumonite não infecciosa
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que
indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. SUPERDOSE
Sinais e sintomas
Os sintomas de uma superdose são desconhecidos.
Tratamento
Não há tratamento específico para superdose com Zejula. Em caso de superdose, são indicadas medidas gerais de apoio médico e tratamento
sintomático.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III – DIZERES LEGAIS
M.S: 1.0107.0349
Farm. Resp.: Lydia Christina Calcanho Leite
CRF-RJ N° 16435
Fabricado por: Quotient Sciences – Philadelphia, LLC
3 Chelsea Parkway, Suite 305
Boothwyn, PA 19061
EUA
Embalado por: Sharp Corporation
22-23 Carland Road
Conshohocken, PA 19428
EUA
Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
L1402_Zejula_cap_dura_GDS02
Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 08/03/2021.
Modelo de texto de bula – Profissionais de Saúde
Zejula
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Modelo de texto de bula – Pacientes
Zejula
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LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO
I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Zejula
tosilato de niraparibe monoidratado
APRESENTAÇÃO
Cápsulas duras, contendo 100 mg de niraparibe, é apresentado em embalagens contendo 28 ou 56 cápsulas.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula de Zejula contém:
niraparibe…………………………….…….….100 mg (equivalentes a 159,4 mg de tosilato de niraparibe monoidratado)
excipientes*……………….q.s.p……………1 cápsula
*lactose monoidratada, estearato de magnésio, cápsula gelatinosa dura (dióxido de titânio, gelatina, FD&C azul,
FD&C vermelho e FD&C amarelo), tinta de impressão preta (goma laca, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool
butílico, propilenoglicol, água purificada, solução de amônia concentrada, hidróxido de potássio, óxido de ferro
preto) e tinta de impressão branca (goma laca, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool butílico, propilenoglicol,
hidróxido de sódio, povidona e dióxido de titânio).
II – INFORMAÇÕES AO PACIENTE
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Zejula é utilizado no tratamento do câncer do ovário, câncer das trompas de Falópio ou câncer peritoneal primário
em mulheres adultas:
– que responderam ao primeiro tratamento com quimioterapia à base de platina, ou
– se tiver uma recidiva (recaída) do tumor após responder a um tratamento anterior com quimioterapia à
base de platina.
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Zejula contém a substância ativa niraparibe. O niraparibe pertence a um grupo de medicamentos usados no
tratamento do câncer, os chamados inibidores da PARP (poli adenosina difosfato ribose polimerase). O PARP
ajuda a reparar o DNA danificado; se esta enzima estiver bloqueada, o DNA das células cancerígenas não poderá
ser reparado. Isso faz com que as células tumorais morram e, assim, ajuda a manter o câncer sob controle.
O câncer epitelial de ovário, câncer das trompas de Falópio e câncer peritoneal primário são doenças nas quais as
células malignas (câncer) se formam no tecido da parede do tubo ovariano ou nas trompas de Falópio ou no
peritônio.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Não tome Zejula se:
– você é alérgica ao niraparibe ou a qualquer outro componente deste medicamento.
– estiver amamentando (ver Gravidez e Amamentação, em O que devo saber antes de usar este
medicamento?).
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres que estejam amamentando.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Fale com o seu médico antes ou enquanto estiver usando este medicamento, se alguma das seguintes situações se
aplicar a você:
Contagem baixa de células sanguíneas
Zejula pode diminuir o número de células sanguíneas. Isso pode afetar os glóbulos vermelhos (anemia), glóbulos
brancos (neutropenia) ou plaquetas (trombocitopenia). Os sinais e sintomas a serem observados incluem fadiga
(cansaço), hematomas ou sangramento anormal e febre ou infecção (ver Quais os males que este medicamento
Modelo de texto de bula – Pacientes
Zejula
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pode me causar?). O seu médico irá monitorar regularmente os seus níveis sanguíneos durante o tratamento e
poderá encaminhá-la para consulta com um hematologista.
Pacientes com baixo peso corporal ou baixa contagem de plaquetas podem estar sob risco aumentado de apresentar
uma forma mais severa de trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas).
O tratamento com Zejula não deve ser iniciado até que as pacientes tenham se recuperado de alterações nas células
sanguíneas causadas por quimioterapia prévia.
Síndrome mielodis
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