SPRYCEL 20MG 60 COMPRIMIDOS – BRISTOL (Dasatinibe)

Descrição

SPRYCEL 20 MG 60 COMPRIMIDOS – BRISTOL

Laboratório
Bms

Apresentação de Sprycel
60 comprimidos de 20 mg ou 50 mg

Sprycel – Indicações
Sprycel (dasatinibe) é indicado para o tratamento de adultos com leucemia mielóide crônica, (LMC) nas fases crônica, acelerada ou blástica mielóide /linfóide com resistência ou intolerância à terapia anterior incluindo imatinibe. A eficácia do Sprycel é baseada em taxas de resposta hematológica e citogenética (ver RESULTADOS DE EFICÁCIA). Não há estudos controlados demonstrando um benefício clínico, como melhora dos sintomas relacionados à doença ou aumento da sobrevida.

Contra-indicações de Sprycel
Sprycel é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao dasatinibe ou a qualquer outro componente da formulação.

Advertências
Geral Mielossupressão O tratamento com Sprycel está associado com trombocitopenia, neutropenia e anemia graves (graus 3 e 4). A ocorrência é mais freqüente em pacientes com LMC avançada ou LLA Ph+ do que em LMC de fase crônica. Hemogramas completos devem ser realizados semanalmente durante os primeiros 2 meses e depois mensalmente, ou quando indicado clinicamente. A mielossupressão foi geralmente reversível e tratada suspendendo-se temporariamente o Sprycel ou reduzindo-se a dose (vide POSOLOGIA e REAÇÕES ADVERSAS: Anormalidades Laboratoriais). Em estudo de fase III para otimização da dose em pacientes com LMC na fase crônica, mielossupressão grau 3 ou 4 foi relatada com menor freqüência em pacientes tratados com 100mg uma vez ao dia do que em pacientes tratados com 70mg duas vezes ao dia (vide Tabela 8: Reações adversas). Eventos Relacionados com Sangramento Além de causar trombocitopenia em humanos, o dasatinibe causou disfunção plaquetária in vitro. Em todos os estudos clínicos, hemorragias graves do SNC (sistema nervoso central), incluindo casos fatais, ocorreram em 1% dos pacientes tomando Sprycel. Hemorragia gastrintestinal grave ocorreu em 6% dos pacientes e geralmente exigiu interrupções do tratamento e transfusões. Outros casos de hemorragia grave ocorreram em 3% dos pacientes. A maioria dos eventos relacionados com sangramento foi tipicamente associada com trombocitopenia grave (vide REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes tomando medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes foram excluídos da participação em estudos clínicos com Sprycel. Cuidados devem ser tomados com aqueles pacientes que precisarem tomar medicamentos que inibem a função plaquetária ou anticoagulantes. Retenção de Líquidos Sprycel está associado com a retenção de líquidos. Em todos os estudos clínicos, retenção de líquidos grave foi relatada em 7% dos pacientes, incluindo derrame pleural e derrame do pericárdio relatados em 4% e 1% dos pacientes, respectivamente. Ascite grave e edema generalizado foram relatados em <1%. Edema pulmonar grave foi relatado em 1% dos pacientes. Os pacientes que desenvolverem sintomas sugestivos de derrame pleural como dispnéia ou tosse seca devem ser avaliados por radiografia de tórax. Derrame pleural grave pode necessitar toracentese e terapia com oxigênio. Eventos de retenção de líquidos foram tratados com medidas de suporte típicas, incluindo diuréticos ou administrações de corticóides por períodos curtos. Em estudo de fase III para otimização da dose em pacientes com LMC na fase crônica, retenção de líquido foi relatada com menor freqüência em pacientes tratados com 100mg uma vez ao dia do que em pacientes tratados com 70mg duas vezes ao dia (vide Tabela 8). Prolongamento do QT Dados in vitro sugerem que o dasatinibe tem potencial para prolongar a repolarização ventricular cardíaca (intervalo QT). Em estudos clínicos de braço único realizados com pacientes com leucemia tratados com Sprycel, as alterações médias da linha de base no intervalo QTc, utilizando o método de Fridericia (QTcF) foram de 3–6 mseg, os intervalos de confiança superiores a 95% para todas as alterações médias da linha de base foram <8 mseg. Nove pacientes apresentaram prolongamento do QTc relatado como evento adverso. Três pacientes (<1%) apresentaram um QTcF > 500 mseg. O Sprycel (dasatinibe) deve ser administrado com cuidado em pacientes que apresentam ou que podem apresentar prolongamento do QTc. Estes incluem pacientes com hipocalemia ou hipomagnesemia, pacientes com síndrome congênita de QT longo, pacientes tomando medicamentos anti-arrítimicos ou outros medicamentos que possam levar ao prolongamento do QT e terapia cumulativa com altas doses de antraciclina. Hipocalemia ou hipomagnesemia devem ser corrigidas anteriormente à administração de Sprycel. Lactose O Sprycel contém 135mg de lactose monoidratada em dose de 100mg ao dia e 189mg de lactose em dose de 140mg ao dia. Insuficiência hepática No momento não existem estudos clínicos com Sprycel em pacientes com insuficiência hepática (estudos clínicos excluíram pacientes com ALT e/ou AST >2,5 vezes o limite superior da normalidade e/ou bilirrubina total >2 vezes o limite superior da normalidade). O metabolismo do dasatinibe dá-se basicamente por via hepática. Cuidado é recomendado em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave. Insuficiência Renal No momento não existem estudos clínicos com Sprycel em pacientes com insuficiência renal (estudos clínicos excluíram pacientes com concentrações de creatinina sérica >1,5 vezes o limite superior da normalidade). O dasatinibe e seus metabólitos são excretados de forma mínima através dos rins. Uma vez que a excreção renal do dasatinibe inalterado e seus metabólitos é de <4%, uma redução no clearance corporal total não é esperada em pacientes com insuficiência renal. Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade Carcinogênese Estudos de carcinogênese não foram realizados com o dasatinibe. Mutagênese O dasatinibe foi clastogênico quando testado in vitro em células de ovário de hamster chinês, com ou sem ativação metabólica. O dasatinibe não foi mutagênico quando testado em um ensaio de células bacterianas in vitro (teste de Ames) e não foi genotóxico em um estudo em células de micronúcleo de ratos in vivo. Comprometimento da Fertilidade Os efeitos do dasatinibe na fertilidade de homens e mulheres não foram estudados. Entretanto, os resultados de estudos de doses repetidas em múltiplas espécies indicaram o potencial do dasatinibe sobre o comprometimento da fertilidade e função reprodutiva. Efeitos evidentes em animais machos reduziram o tamanho e a secreção das vesículas seminais, e próstata imatura, vesícula seminal e testículos. A administração do dasatinibe resultou em inflamação e mineralização uterina em macacas, e ovários císticos e hipertrofia ovariana em roedoras.

USO PEDIÁTRICO
A segurança e eficácia do Sprycel em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. USO GERIÁTRICO Dos 511 pacientes no estudo clínico de braço único com Sprycel, 119 (23%) tinham mais de 65 anos de idade, enquanto que 13 (3%) tinham mais de 75 anos de idade. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia entre estes pacientes e pacientes mais jovens. No entanto, uma maior sensibilidade em indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Uso na gravidez de Sprycel
Gravidez – Categoria D O dasatinibe pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Em estudos pré-clínicos, em concentrações plasmáticas abaixo daquelas observadas em humanos recebendo doses terapêuticas de Sprycel, foi observada toxicidade fetal em ratos e coelhos. Morte dos fetos foi observada em ratos. Em ratos e coelhos, as doses mais baixas testadas de dasatinibe (ratos: 2,5 mg/Kg/dia [15 mg/m2/dia] e coelhos: 0,5 mg/Kg/dia [6 mg/m2/dia]) resultaram em toxicidade embrio-fetal. Essas doses produziram AUCs maternas de 105 ng.h/ml (0,3 vezes a AUC humana em mulheres na dose recomendada de 70 mg duas vezes ao dia) e 44 ng.h/ml (0,1 vezes a AUC humana) em ratas e coelhas, respectivamente. Toxicidade embrio-fetal incluiu más-formações esqueléticas em múltiplos locais (escápula, úmero, fêmur, rádio, costelas, clavícula), ossificação reduzida (esterno; vértebras torácica, lombar e sacral; falanges das patas dianteiras, pélvis e osso hióide), edema e microhepatia. Sprycel não é recomendado para o uso em gestantes ou em mulheres que pretendem engravidar. Se o Sprycel for usado durante a gestação ou caso a paciente engravide durante a terapia com Sprycel, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial ao feto. Os potenciais efeitos do Sprycel sobre a contagem, funcionalidade e fertilidade do esperma não foram avaliados (ver PRECAUÇÕES: Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade: Comprometimento da Fertilidade). Homens e mulheres com vida sexual ativa devem usar meios de contracepção adequados durante a terapia com Sprycel. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Lactação Não se sabe se o Sprycel é excretado no leite humano. Mulheres tomando Sprycel não devem amamentar.

Interações medicamentosas de Sprycel
Drogas que podem aumentar a concentração plasmática do dasatinibe Inibidores da CYP3A4: O dasatinibe é um substrato da CYP3A4. O uso concomitante do Sprycel com medicamentos que inibem a CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, saquinavir e telitromicina) pode aumentar a exposição ao dasatinibe e deve ser evitada. Em pacientes recebendo tratamento com Sprycel, o monitoramento intenso da toxicidade deve ser realizado, e a redução de dose de Sprycel deve ser considerada se a administração sistêmica de um inibidor potente da CYP3A4 não puder ser evitada. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Drogas que podem diminuir a concentração plasmática do dasatinibe Indutores da CYP3A4: Drogas que induzem a atividade da CYP3A4 podem diminuir as concentrações plasmáticas do dasatinibe. Em pacientes nos quais os indutores da CYP3A4 (ex.: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital) são indicados, agentes alternativos com menor potencial para indução enzimática devem ser utilizados. Se Sprycel precisa ser administrado com um indutor da CYP3A4, um aumento na dose de Sprycel deve ser considerado. A Erva de São João (Hypericum perforatum) pode reduzir as concentrações plasmáticas de Sprycel de forma imprevisível. Pacientes fazendo uso de Sprycel não devem receber a Erva de São João (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS E POSOLOGIA). Antiácidos: Dados pré-clínicos demonstram que o dasatinibe possui solubilidade dependente do pH. A administração simultânea de Sprycel com antiácidos deve ser evitada. Se o tratamento com antiácidos for necessário, a dose de antiácido deve ser administrada pelo menos 2 horas antes ou 2 horas depois da dose de Sprycel. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS) Antagonistas H2 /Inibidores da bomba de prótons: A supressão em longo prazo da secreção de ácido gástrico por antagonistas H2 ou inibidores da bomba de prótons (ex.: famotidina e omeprazol) pode reduzir a exposição ao dasatinibe. O uso concomitante de antagonistas H2 ou inibidores da bomba de próton com Sprycel não é recomendado. O uso de antiácidos deve ser considerado como substituto dos antagonistas H2 ou inibidores da bomba de prótons em pacientes recebendo terapia com Sprycel. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS) Drogas que podem ter suas concentrações plasmáticas alteradas pelo dasatinibe Substratos da CYP3A4: O dasatinibe é um inibidor tempo-dependente da CYP3A4. Portanto, substratos da CYP3A4 conhecidos por apresentar um índice terapêutico estreito tais como alfentanil, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus ou alcalóides de ergot (ergotamina, dihidroergotamina) devem ser administrados com cuidado a pacientes recebendo Sprycel. (vide CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Reações adversas / Efeitos colaterais de Sprycel
Os dados descritos a seguir demonstram a exposição do Sprycel em 2.182 pacientes com leucemia nos estudos clínicos (dose inicial 100mg uma vez ao dia, 140mg uma vez ao dia, 50mg duas vezes ao dia ou 70mg duas vezes ao dia). A duração média do tratamento foi de 7meses (variando de 0 a 19 meses). A maioria dos pacientes tratados com Sprycel apresentou algum tipo de reação adversa em algum momento. O medicamento foi suspenso em decorrência de reações adversas em 6% dos pacientes com LMC na fase crônica, 9% em LMC na fase acelerada, 13% em LMC na fase mielóide blástica e 5% em LMC em fase linfóide blástica ou LLA Ph+ . Em estudo de fase III para otimização da dose em pacientes com LMC na fase crônica, a taxa de descontinuação devido à reação adversa à droga foi menor em pacientes tratados com 100mg uma vez ao dia do que em pacientes tratados com 70mg duas vezes ao dia (3% e 11% respectivamente). Os eventos adversos relatados mais freqüentemente (relatados em > 30% dos pacientes) incluíram diarréia, retenção de líquidos, cefaléia, dor muscoloesquelética, hemorragia, febre, fadiga e infecção. Os eventos adversos mais freqüentes incluíram febre (7%), derrame pleural (8%), neutropenia febril (6%), pneumonia (6%), infecção (6%), sangramento gastrintestinal (5%), trombocitopenia (5%), dispnéia (4%), anemia (3%), sepse (3%), diarréia (3%) e insuficiência cardíaca (2%). Todos os eventos adversos derivados do tratamento (excluindo anormalidades laboratoriais), independentemente da relação com a droga em estudo, e que foram relatados em pelo menos 10% dos pacientes nos estudos clínicos com Sprycel, estão mostrados na tabela 6. Tabela 6: Reações Adversas ao Medicamento (RAM) relatadas em >= 10% de todos os pacientes (todos os graus) em Estudos Clínicos (continua na bula original)

Sprycel – Posologia
A dose inicial recomendada de Sprycel para Leucemia Mielóide Crônica (LMC) na fase crônica é 100mg administrada oralmente uma vez ao dia, pela manhã ou à noite. A dose inicial recomendada de Sprycel para Leucemia Mielóide Crônica (LMC) na fase acelerada, blástica mielóide /linfóide é de 140 mg/dia via oral, divididas em duas doses (70 mg duas vezes ao dia), uma pela manhã e outra à noite. Os comprimidos não devem ser esmagados ou cortados. Eles devem ser ingeridos por inteiro. Sprycel pode ser administrado junto ou não com a alimentação. Em estudos clínicos, o tratamento com Sprycel foi continuado até a progressão da doença ou até que o paciente não tolerasse mais o medicamento. O efeito da suspensão do tratamento após atingirse uma resposta citogenética completa (RCyC) não foi investigado. Modificação da dose O aumento ou redução da dose é recomendado baseado na resposta e tolerabilidade individual do paciente. Indutores de CYP3A4 como a rifampina podem diminuir as concentrações plasmáticas de dasatinibe. A co-administração de Sprycel com rifampina resultou em redução da Cmax média e AUC do dasatinibe de 81% e 82%, respectivamente (5 vezes a redução na concentração plasmática de Sprycel). A seleção de um medicamento concomitante alternativo com mínimo ou nenhum potencial para indução enzimática é recomendada. Se Sprycel precisar ser administrado com um indutor de CYP3A4, um aumento de dose deve ser considerado. Se a dose de Sprycel for aumentada, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para a toxicidade (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). A Erva de São João pode reduzir as concentrações plasmáticas de dasatinibe de forma imprevisível. Pacientes recebendo Sprycel não devem utilizar Erva de São João concomitantemente. Inibidores da CYP3A4 como o cetoconazol podem aumentar as concentrações plasmáticas do dasatinibe. A seleção de medicação concomitante com mínimo ou nenhum potencial para inibição enzimática é recomendada. Se Sprycel precisar ser administrado com um inibidor potente da CYP3A4, um decréscimo para 20-40 mg diários deve ser considerado (ver CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Escalonamento da dose Em estudos clínicos realizados com pacientes adultos com LMC, o escalonamento da dose para 140 mg uma vez ao dia (LMC fase crônica) ou 100 mg duas vezes ao dia (LMC fase avançada) foi permitido para os pacientes que não atingiram uma resposta hematológica ou citogenética na dose inicial recomendada. Ajuste da dose para reações adversas Mielossupressão Em estudos clínicos, a mielossupressão foi tratada com a interrupção da dose, redução da dose ou suspensão da terapia em estudo. O fator de crescimento hematopoiético tem sido utilizado em pacientes com mielossupressão resistente. As diretrizes para modificação de dose estão resumidas na tabela 5. (continua na bula original)

Superdosagem
Experiência de superdose com Sprycel nos estudos clínicos está limitada a casos isolados. A maior dose ingerida relatada foi de 280mg por dia durante 1 semana sem apresentar sintomas clínicos associados. Uma vez que Sprycel está associado com grave mielossupressão, pacientes que tomaram mais do que a dose recomendada devem ser fortemente monitorados para mielossupressão e tratamento de suporte adequado deve ser dado. Superdose aguda em animais foi associada à cardiotoxicidade. Evidências de cardiotoxicidade incluíram necrose ventricular e hemorragia valvular/ ventricular/ atrial em doses únicas >= 100 mg/ Kg (600 mg/m2) em roedores. Houve uma tendência para aumento da pressão arterial sistólica e diastólica em macacos em doses únicas >= 10 mg/Kg (120 mg/m2).
Sprycel – Informações
O dasatinibe, em concentrações nanomolares, inibe as seguintes quinases: BCR-ABL, família SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, e PDGFRß. Com base em estudos modelo, o dasatinibe previsivelmente liga-se a conformações múltiplas da quinase ABL. In vitro, o dasatinibe é ativo em linhagens celulares leucêmicas representando variações da doença sensível e resistente ao mesilato de imatinibe. O dasatinibe inibiu o crescimento de linhagens celulares de Leucemia Mielóide Crônica (LMC) com superexpressão de BCR-ABL. Sob as condições dos ensaios, o dasatinibe foi capaz de superar a resistência ao imatinibe resultante das mutações no domínio da quinase do BCR-ABL, ativação das etapas de sinalização alternativas envolvendo as quinases da família SRC (LYN, HCK) e a superexpressão do gene de resistência a múltiplos medicamentos. Farmacocinética A farmacocinética do Sprycel (dasatinibe) foi avaliada em 229 indivíduos sadios e em 137 pacientes com leucemia. Absorção As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de dasatinibe são observadas entre 0,5 e 6 horas (Tmax), após a administração oral. O dasatinibe exibe aumentos na AUC proporcionais à dose e características de eliminação lineares na faixa de dose de 15 mg a 240 mg/dia. A meia-vida terminal geral média do dasatinibe é de 3 a 5 horas. Dados de um estudo realizado com 54 indivíduos sadios que receberam uma dose única de 100 mg de dasatinibe 30 minutos após o consumo de uma refeição rica em gorduras indicaram um aumento de 14% na AUC média do dasatinibe. Os efeitos dos alimentos não foram clinicamente relevantes. Distribuição Nos pacientes, o Sprycel apresenta um volume aparente de distribuição de 2505 L, sugerindo que a droga é extensamente distribuída para o espaço extravascular. A ligação do dasatinibe e o seu metabólito ativo às proteínas plasmáticas humanas in vitro foi aproximadamente 96% e 93%, respectivamente, sem dependência da concentração no intervalo de 100 – 500 ng/ ml. Metabolismo O dasatinibe é extensamente metabolizado nos seres humanos, principalmente pela enzima 3A4 do citocromo P450. CYP3A4 é a principal enzima responsável pela formação do metabólito ativo. As enzimas monooxigenase 3 Flavina (FMO-3) e a difosfato uridina glucuronosiltransferase (UGT) também estão envolvidas na formação dos metabólitos do dasatinibe. Em microssomos hepáticos humanos, o dasatinibe mostrou-se um fraco inibidor tempo-dependente do CYP3A4. A exposição do metabólito ativo, a qual é equipotente ao dasatinibe, representa aproximadamente 5% da AUC do dasatinibe. Isso indica que o metabólito ativo do dasatinibe dificilmente terá alguma função importante na farmacologia observada da droga. O dasatinibe apresenta diversos outros metabólitos oxidativos inativos. Eliminação A eliminação dá-se principalmente pelas fezes. Após uma dose oral única de dasatinibe marcado com [14C], aproximadamente 4% e 85% da dose foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente, dentro de 10 dias. O dasatinibe inalterado contabilizou 0,1% e 19% da dose administrada na urina e fezes, respectivamente, sendo que o restante da dose corresponde a metabólitos. Populações especiais Análises farmacocinéticas dos dados demográficos indicam que não há efeitos clinicamente relevantes sobre a idade e sexo da farmacocinética do dasatinibe. A farmacocinética do Sprycel não foi avaliada em pacientes pediátricos. Insuficiência hepática Não foram realizados estudos clínicos com Sprycel em pacientes com insuficiência hepática (vide PRECAUÇÕES). Insuficiência renal Não foram realizados estudos clínicos com Sprycel em populações com função renal reduzida. Menos de 4% do Sprycel e seus metabólitos são excretados pelos rins. (vide PRECAUÇÕES).