Descrição
Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8. 1. NOME DO MEDICAMENTO Rydapt 25 mg cápsulas moles 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula mole contém 25 mg de midostaurina. Excipiente(s) com efeito conhecido Cada cápsula mole contém aproximadamente 83 mg de etanol anidro e 415 mg de hidroxiestearato de macrogolglicerol. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula mole (cápsula) Cápsula oblonga, cor de laranja clara com impressão “PKC NVR” a encarnado. As dimensões da cápsula são de aproximadamente 25,4 x 9,2 mm. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Rydapt é indicado: Em combinação com quimioterapia padrão de indução com daunorrubicina e citarabina e consolidação com citarabina em alta dose e em doentes em resposta completa seguida de manutenção com Rydapt em monoterapia em doentes adultos com o diagnóstico recente de leucemia mieloide aguda (LMA) que sejam positivos para a mutação FLT3 (ver secção 4.2); Em monoterapia para o tratamento de doentes adultos com mastocitose sistémica agressiva (MAS), mastocitose sistémica com neoplasia hematológica associada (MS-NHA), ou leucemia de mastócitos (LM). 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com Rydapt deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Antes de tomar midostaurina, os doentes com LMA devem ter a confirmação da mutação FLT3 (internal tandem duplication [ITD] ou tyrosine kinase domain [TKD]) utilizando um teste validado. Posologia Rydapt deve ser tomado por via oral duas vezes por dia com aproximadamente 12 horas de intervalo. As cápsulas devem ser tomadas com alimentos (ver secções 4.5 e 5.2). Devem ser administrados antieméticos como profilaxia de acordo com a prática médica local e em função da tolerância do doente. 3 LMA A dose recomendada de Rydapt é 50 mg duas vezes por dia por via oral. Rydapt é administrado nos dias 8-21 dos ciclos de quimioterapia de indução e consolidação e depois, em doentes em resposta completa, todos os dias como agente único de terapêutica de manutenção até recidiva durante um máximo de 12 ciclos de 28 dias cada (ver secção 4.1). Em doentes a receber transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCE), Rydapt deve ser descontinuado 48 horas antes do regime de condicionamento para TCE. Modificações de dose em LMA As recomendações para modificações da dose de Rydapt em doentes com LMA encontram-se na Tabela 1. Tabela 1 Recomendações para interrupção, redução de dose e suspensão de administração de Rydapt em doentes com LMA ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 2 Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8. 1. NOME DO MEDICAMENTO Rydapt 25 mg cápsulas moles 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula mole contém 25 mg de midostaurina. Excipiente(s) com efeito conhecido Cada cápsula mole contém aproximadamente 83 mg de etanol anidro e 415 mg de hidroxiestearato de macrogolglicerol. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsula mole (cápsula) Cápsula oblonga, cor de laranja clara com impressão “PKC NVR” a encarnado. As dimensões da cápsula são de aproximadamente 25,4 x 9,2 mm. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Rydapt é indicado: Em combinação com quimioterapia padrão de indução com daunorrubicina e citarabina e consolidação com citarabina em alta dose e em doentes em resposta completa seguida de manutenção com Rydapt em monoterapia em doentes adultos com o diagnóstico recente de leucemia mieloide aguda (LMA) que sejam positivos para a mutação FLT3 (ver secção 4.2); Em monoterapia para o tratamento de doentes adultos com mastocitose sistémica agressiva (MAS), mastocitose sistémica com neoplasia hematológica associada (MS-NHA), ou leucemia de mastócitos (LM). 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com Rydapt deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Antes de tomar midostaurina, os doentes com LMA devem ter a confirmação da mutação FLT3 (internal tandem duplication [ITD] ou tyrosine kinase domain [TKD]) utilizando um teste validado. Posologia Rydapt deve ser tomado por via oral duas vezes por dia com aproximadamente 12 horas de intervalo. As cápsulas devem ser tomadas com alimentos (ver secções 4.5 e 5.2). Devem ser administrados antieméticos como profilaxia de acordo com a prática médica local e em 3 LMA A dose recomendada de Rydapt é 50 mg duas vezes por dia por via oral. Rydapt é administrado nos dias 8-21 dos ciclos de quimioterapia de indução e consolidação e depois, em doentes em resposta completa, todos os dias como agente único de terapêutica de manutenção até recidiva durante um máximo de 12 ciclos de 28 dias cada (ver secção 4.1). Em doentes a receber transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCE), Rydapt deve ser descontinuado 48 horas antes do regime de condicionamento para TCE. Modificações de dose em LMA As recomendações para modificações da dose de Rydapt em doentes com LMA encontram-se na Tabela 1. Tabela 1 Recomendações para interrupção, redução de dose e suspensão de administração de Rydapt em doentes com LMA Fase Critérios Administração de Rydapt Indução, consolidação e manutenção Infiltrados pulmonares de Grau 3/4 Interromper Rydapt durante o restante ciclo. Reiniciar Rydapt na mesma dose quando os infiltrados forem de Grau ≤1. Outras toxicidades nãohematológicas de Grau 3/4 Interromper Rydapt até as toxicidades consideradas possivelmente relacionadas Rydapt terem reduzido para Grau ≤2, depois reiniciar Rydapt. Intervalo QTc >470 msecs e ≤500 msecs Reduzir Rydapt para 50 mg uma vez por dia durante o restante ciclo. Reiniciar Rydapt na dose inicial no ciclo seguinte desde que o intervalo QTc reduza para ≤470 msecs no início desse ciclo. Caso contrário manter Rydapt 50 mg uma vez por dia Intervalo QTc >500 msecs Suspender ou interromper Rydapt durante o restante ciclo. Se o intervalo QTc reduzir para ≤470 msecs imediatamente antes do ciclo seguinte, reinicie Rydapt na dose inicial. Se o intervalo QTc não tiver reduzido a tempo de iniciar o ciclo seguinte não administrar Rydapt durante esse ciclo. Rydapt pode ser interrompido durante os ciclos que forem necessários até redução do QTc. Apenas manutenção Neutropenia de Grau 4 (CAN <0,5 x 109 /l) Interromper Rydapt até CAN ≥1,0 x 109 /l, depois reiniciar Rydapt a 50 mg duas vezes por dia. Se a neutropenia (CAN <1,0 x 109 /l) persistir >2 semanas e se suspeitar estar relacionada com Rydapt, suspender Rydapt. Toxicidade de Grau 1/2 persistente Toxicidade de Grau 1/2 persistente que os doentes considerem inaceitável pode levar a uma interrupção até 28 dias. CAN: Contagem Absoluta de Neutrófilos 4 MAS, MS-NHA e LM A dose inicial recomendada de Rydapt é 100 mg duas vezes por dia por via oral. O tratamento deve manter-se enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrência de toxicidade não aceitável. Modificações de dose em MAS, MS-NHA e LM As recomendações para modificações da dose de Rydapt em doentes com MAS, MS-NHA e LM encontram-se na Tabela 2. Tabela 2 Recomendações para interrupção, redução de dose e suspensão de administração de Rydapt em doentes com MAS, MS-NHA e LM Critérios Administração de Rydapt CAN <1,0 x 109 /l atribuída a Rydapt em doentes sem LM, ou CAN inferior a 0,5 x 109 /l atribuída a Rydapt em doentes com valor de CAN inicial de 0,5-1,5 x 109 /l Interromper Rydapt até CAN ≥1,0 x 109 /l, depois reiniciar com 50 mg duas vezes por dia e, se tolerado, aumentar para 100 mg duas vezes por dia. Descontinuar Rydapt se a CAN se mantiver baixa durante >21 dias e se se suspeitar estar relacionada com Rydapt. Contagem de plaquetas inferior a 50 x 109 /l atribuída a Rydapt em doentes sem LM, ou contagem de plaquetas inferior a 25 x 109 /l atribuída a Rydapt em doentes com contagem de plaquetas inicial de 25-75 x 109 /l Interromper Rydapt até a contagem de plaquetas ser superior ou igual a 50 x 109 /l, depois reiniciar Rydapt com 50 mg duas vezes por dia e, se tolerado, aumentar para 100 mg duas vezes por dia. Descontinuar Rydapt se a contagem de plaquetas se mantiver baixa durante >21 dias e se se suspeitar estar relacionada com Rydapt. Haemoglobina inferior a 8 g/l atribuída a Rydapt em doentes com LM, ou anemia com perigo de vida atribuída a Rydapt em doentes com valor de hemoglobina inicial de 8-10 g/l Interromper Rydapt até a hemoglobina ser superior ou igual a 8 g/l, depois reiniciar Rydapt com 50 mg duas vezes por dia e, se tolerada, aumentar para 100 mg duas vezes por dia. Descontinuar Rydapt se a hemoglobina continuar baixa durante >21 dias e se se suspeitar estar relacionada com Rydapt. Náuseas e/ou vómitos de Grau 3/4 apesar de terapêutica antiemética ótima Interromper Rydapt durante 3 dias (6 doses), depois reiniciar com 50 mg duas vezes por dia e, se tolerado, aumentar gradualmente para 100 mg duas vezes por dia. Outras toxicidades não-hematológicas de Grau 3/4 Interromper Rydapt até o acontecimento estar resolvido para Grade ≤2, depois reiniciar Rydapt com 50 mg duas vezes por dia e, se tolerado, aumentar para 100 mg duas vez por dia. Descontinuar Rydapt se a toxicidade não estiver resolvida para Grau ≤2 em 21 dias ou voltar a ocorrer toxicidade grave com uma dose reduzida de Rydapt. CAN: Contagem Absoluta de Neutrófilos Gravidade CTCAE: Grau 1 = sintomas ligeiros; 2 = sintomas moderados; 3 = sintomas graves; 4 = sintomas que podem constituir perigo de vida. 5 Doses esquecidas Se for esquecida uma dose, o doente deve tomar a dose seguinte à hora estipulada. Se ocorrerem vómitos, o doente não deve tomar uma dose adicional de Rydapt, mas deve tomar a dose seguinte à hora estipulada Populações especiais Idosos (≥65 anos) Não é necessário ajuste de dose em doentes com idade superior a 65 anos (ver secção 5.2). A experiência com midostaurina é limitada em doentes com 60-70 anos de idade com LMA e não há experiência em doentes com mais de 70 anos com LMA. Em doentes com ≥60 anos de idade, Rydapt deve ser usado apenas em doentes eligíveis para receber quimioterapia intensiva de indução com estado de desempenho adequado e sem comorbilidades significativas. Compromisso renal Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. A experiência clínica em doentes com compromisso renal grave é limitada e não existem dados disponíveis em doentes com doença renal em fase terminal (ver secções 4.4 e 5.2). Compromisso hepático Não é necessário ajuste de dose em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child-Pugh A ou B) (ver secção 5.2). Não foi concluído nenhum estudo em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) (ver secção 4.4). Leucemia promielocítica aguda Rydapt não foi estudado em doentes com leucemia promielocítica aguda e, por conseguinte, o seu uso não é recomendado nesta população de doentes. População pediátrica A segurança e eficácia de Rydapt em crianças e adolescentes com menos de18 anos não foram ainda estabelecidas (ver secção 5.1). Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica. Modo de administração Rydapt é para via oral. As cápsulas devem ser tomadas inteiras com um copo de água. Não devem ser abertas, esmagadas ou mastigadas para garantir a dose correta e evitar o sabor desagradável do conteúdo da cápsula. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Administração concomitante de indutores potentes da CYP3A4, por exemplo rifampicina, hipericão (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamida, fenitoína (ver secção 4.5). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Neutropenia e infeções Ocorreu neutropenia em doentes a receber Rydapt em monoterapia e em associação com quimioterapia (ver secção 4.8). A neutropenia grave (CAN <0,5 x 109 /l) foi geralmente reversível após interrupção até à recuperação e suspensão de Rydapt nos estudos de MAS, MS-NHA e LM. Deve realizar-se monitorização regular da contagem de leucócitos, especialmente no início do tratamento. 6 Nos doentes que desenvolveram neutropenia grave inexplicável, o tratamento com Rydapt deve ser interrompido até CAN ser ≥1,0 x 109 /l, conforme recomendado nas Tabelas 1 e 2. Rydapt deve ser suspenso em doentes que desenvolvem neutropenia grave prolongada ou recorrente suspeita de estar relacionada com Rydapt (ver secção 4.2). Deve ser controlada qualquer infeção grave ativa antes de iniciar o tratamento com Rydapt em monoterapia. Os doentes devem ser monitorizados para identificação de sinais e sintomas de infeção, incluindo quaisquer infeções relacionadas com o dispositivo, e em caso de diagnóstico de infeção deve ser imediatamente instituído tratamento apropriado incluindo, se necessário, a suspensão de Rydapt. Disfunções cardíacas Doentes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática foram excluídos dos ensaios clínicos. Nos estudos de MAS, MS-NHA e LM ocorreram disfunções cardíacas tais como insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (includindo alguns casos fatais) e redução transitória da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE). No estudo aleatorizado de LMA não se observou qualquer diferença em ICC entre os grupos de Rydapt + quimioterapia e placebo + quimioterapia. Nos doentes de risco, Rydapt deve ser utilizado com precaução e o doente cuidadosamente monitorizado através da avaliação de FEVE quando clinicamente indicado (no início e durante o tratamento). Observou-se aumento da frequência de prolongamento do QTc em doentes tratados com midostaurina (ver secção 4.8), contudo, não se encontrou uma explicação mecanicista. Deve ter-se precaução em doentes com risco de prolongamento de QTc (por exemplo devido a medicamentos concomitantes e/ou distúrbios eletrolíticos). Deve considerar-se avaliar o intervalo QT através de ECG se Rydapt for tomado concomitantemente com medicamentos que possam prolongar o intervalo QT. Toxicidade pulmonar Ocorreram doença pulmonar intersticial (DPI) e pneumonite, nalguns casos fatais, em doentes tratados com Rydapt em monoterapia ou em associação com quimioterapia. Os doentes devem ser monitorizados para pesquisa de sintomas pulmonares indicativos de DPI ou pneumonite e Rydapt suspenso nos doentes com sintomas pulmonares indicativos de DPI ou pneumonite de ≥Grau 3 (NCI 7 Interações Deve ter-se precaução na prescrição concomitante com midostaurina de medicamentos que são inibidores potentes da CYP3A4, tais como, mas não limitado a, antifúngicos (p. ex. cetoconazol), certos antivirais (p.ex. ritonavir), antibióticos macrólidos (p.ex. claritromicina) e nefazodona porque estes podem aumentar as concentrações plasmáticas de midostaurina especialmente ao (re-)iniciar o tratamento com midostaurina (ver secção 4.5). Podem ser considerados outros medicamentos que não sejam inibidores potentes da atividade da CYP3A4. Em situações em que não existam alternativas terapêuticas satsfatórias, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade relacionada com midostaurina. Excipientes Rydapt contém hidroxiestearato de macrogolglicerol que pode provocar mal-estar de estômago e diarreia. Uma dose de 100 mg de Rydapt contém aproximadamente 14 vol. % de etanol anidro, que correspondem a 333 mg de álcool. Isto é equivalente a 8,4 ml de cerveja ou 3,5 ml de vinho. O álcool pode ser prejudicial em doentes com problemas relacionados com o álcool, epilepsia ou problemas de fígado ou durante a gravidez ou amamentação. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação A midostaurina sofre uma extensa metabolização hepática principalmente através das enzimas CYP3A4 que são induzidas ou inibidas por alguns medicamentos concomitantes. Efeitos de outros medicamentos sobre Rydapt Medicamentos ou substâncias que se sabe afetarem a atividade da CYP3A4 podem afetar as concentrações plasmáticas de midostaurina e consequentemente a segurança e/ou a eficácia de Rydapt. Indutores potentes da CYP3A4 A utilização concomitante de Rydapt com indutores potentes da CYP3A4 (p. ex. carbamazepina, rifampicina, enzalutamida, fenitoína, hipericão [Hypericum perforatum]) é contraindicada (ver secção 4.3). Os indutores potentes da CYP3A4 reduzem a exposição da midostaurina e dos seus metabolitos ativos (CGP52421 e CGP62221). Num estudo em indivíduos saudáveis, a co-administração do indutor potente da CYP3A4 rifampicina (600 mg por dia) até ao estado de equilíbrio com uma dose única de 50 mg de midostaurina reduziu em média a Cmax de midostaurina em 73% e a AUCinf em 96%, respetivamente. A CGP62221 revelou um padrão similar. A média de AUClast de CGP52421 reduziu 60%. Inibidores potentes da CYP3A4 Inibidores potentes da CYP3A4 podem aumentar as concentrações de midostaurina no sangue. Num estudo com 36 indivíduos saudáveis, a coadministração do inibidor potente da CYP3A4 cetoconazol até ao estado de equilíbrio com uma dose única de 50 mg de midostaurina levou a um aumento significativo na exposição à midostaurina (aumento de 1,8 vezes na Cmax e aumento de 10 vezes na AUCinf) e aumento de 3,5 vezes na AUCinf do CGP62221, enquanto a Cmax dos metabolitos ativos (CGP62221 e CGP52421), decresceu para metade (ver secção 5.2). No estado de equilíbrio de midostaurina (50 mg duas vezes por dia durante 21 dias), com o inibidor potente da CYP3A4 itraconazol em estado de equilíbrio num subgrupo de doentes (N=7), a exposição à midostaurina em estado de equilíbrio (Cmin) aumentou 2,09 vezes. A Cmin de CGP52421 aumentou 1,3 vezes, enquanto que não se observou qualquer efeito significativo na exposição de CGP62221 (ver secção 4.4). 8 Efeito de Rydapt sobre outros medicamentos Midostaurina não é um inibidor da CYP3A4 in vivo. A farmacocinética de midazolam (sonda CYP3A4 sensíveis) não foi afetada após três dias de administração de midostaurina a indivíduos saudáveis. Com base em dados in vitro, a midostaurina e/ou os seus metabolitos têm o potencial de inibir as enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4/5. Com base em dados in vitro, a midostaurina e/ou os seus metabolitos têm o potencial de induzir as enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. A midostaurina inibiu OATP1B1, BCRP e glicoproteína-p (P-gp) in vitro (ver secção 5.2). A combinação dos dados de auto indução de midostaurina in vivo após administração repetida e o aumento dos níveis de colesterol 4β-OH no plasma sugerem que a midostaurina pode ser pelo menos um indutor moderado da CYP3A4 in vivo. Não foram realizados estudo in vivo para investigar a indução e inibição de enzimas e transportadores pela midostaurina e pelos metabolitos ativos. Os medicamentos com uma margem terapêutica estreita que são substratos da CYP1A2 (p.ex. tizanidina), CYP2D6 (p. ex. codeína) CYP2C8 (p.ex. paclitaxel), CYP2C9 (p.ex. varfarina), CYP2C19 (e.g. omeprazol), CYP2E1 (p.ex. clorzoxazona), CYP3A4/5 (p.ex. tacrolímus), CYP2B6 (p.ex. efavirenz), Gp-p (p.ex. paclitaxel), BCRP (p.ex. atorvastatina) ou OATP1B1 (p. ex. digoxina) devem ser utilizados com precaução quando administrados concomitantemente com midostaurina, e podem necessitar de ajuste de dose para manter uma exposição ótima (ver secção 5.2). Atualmente desconhece-se se a midostaurina pode reduzir a eficácia de contracetivos hormonais e portanto as mulheres a utilizar contracetivos hormonais devem também utilizar um método anticoncecional de barreira (ver secção 4.6). Interações com alimentos Em indivíduos saudáveis, a absorção de midostaurina (AUC) foi aumentada em média 22% quando Rydapt foi coadministrado com uma refeição padrão e em média 59% quando coadministrado com uma refeição rica em gordura. A concentração máxima de midostaurina (Cmax) foi reduzida em 20% com uma refeição padrão e em 27% com uma refeição com elevado teor de gordura versus com o estômago vazio (ver secção 5.2). Recomenda-se que Rydapt seja administrado com alimentos. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Mulheres com potencial para engravidar As mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas de que os estudos com animais revelam que a midostaurina pode ser prejudicial para o desenvolvimento do feto. As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar são aconselhadas a realizar um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Rydapt e a utilizar métodos contracetivos eficazes (métodos que resultem em menos de 1% de taxa de gravidez) enquanto estiverem a tomar Rydapt e durante pelo menos 4 meses após o final do tratamento com Rydapt. Atualmente desconhece-se se a midostaurina pode reduzir a eficácia de contracetivos hormonais e portanto as mulheres a utilizar contracetivos hormonais devem também utilizar um método anticoncecional de barreira. 9 Gravidez A midostaurina pode provocar danos fetais quando administrada a mulheres grávidas. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Os estudos de reprodução em ratos e coelhos demonstraram que a midostaurina induziu fetotoxicidade (ver secção 5.3). Rydapt não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos. As mulheres grávidas devem ser avisadas do risco potencial para o feto. Amamentação Desconhece-se se a midostaurina ou os seus metabolitos ativos são excretados no leite humano. Os dados disponíveis em animais mostram que a midostaurina e os seus metabolitos ativos são excretados no leite de ratos lactantes. A amamentação deve ser suspensa durante o tratamento com Rydapt e durante pelo menos 4 meses após o final do tratamento. Fertilidade Não existem dados disponíveis sobre o efeito de Rydapt na fertilidade humana. Os estudos em animais com midostaurina revelaram compromisso da fertilidade (ver secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Rydapt sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Têm sido notificadas tonturas e vertigens em doentes a tomar Rydapt e devem ser tidas em consideração na avaliação da capacidade dos doentes de conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança LMA A avaliação da segurança de Rydapt (50 mg duas vezes por dia) em doentes recém-diagnosticados com LMA com mutação FLT3 é baseada num estudo de fase III, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo com 717 doentes. A mediana global de duração de exposição foi de 42 dias (intervalo 2 a 576 dias) para doentes no grupo de Rydapt mais quimioterapia padrão versus 34 dias (intervalo 1 a 465 dias) para doentes no grupo de placebo mais quimioterapia padrão. Para os 205 doentes (120 no grupo de Rydapt e 85 no grupo de placebo) que entraram na fase de manutenção, a mediana de duração de exposição em manutenção foi de 11 meses em ambos os grupos (16 a 520 dias para doentes no grupo de Rydapt e 22 a 381 dias no grupo de placebo). As reações adversas medicamentosas (RAM) mais frequentes no grupo de Rydapt foram neutropenia febril (83,4%), náuseas (83,4%), dermatite exfoliativa (61,6%), vómitos (60,7%), cefaleias (45,9%), petéquias (35,8%) e pirexia (34,5%). A RAM mais frequente de Grau 3/4 foi neutropenia febril (83,5%), linfopenia (20,0), infeção relacionada com dispositivo (15,7%), dermatite exfoliativa (13,6%), hiperglicemia (7,0%) e náuseas (5,8%). As anomalias laboratoriais mais frequentes foram diminuição da hemoglobina (97,3%), diminuição da CAN (86,7%), aumento da ALT (84,2%), aumento da AST (73,9%) e hipocaliemia (61,7%). As anomalias laboratoriais mais frequentes de Grau 3/4 foram diminuição da CAN (85,8%), diminuição da haemoglobina (78,5%), aumento da ALT (19,4%) e hipocalemia (13,9%). Ocorreram RAM graves com frequências similares em doentes no grupo de Rydapt versus no grupo de placebo. A RAM mais frequente em ambos os grupos foi neutropenia febril (16%). A suspensão devida a qualquer reação adversa ocorreu em 3,1% de doentes no grupo de Rydapt versus 1,3% no grupo de placebo. A reação adversa mais frequente de Grau 3/4 que levou à suspensão no grupo de Rydapt foi dermatite exfoliativa (1,2%). 10 Perfil de segurança durante a fase de manutenção Enquanto a Tabela 3 inclui a incidência de RAM ao longo de toda a duração do estudo, quando a fase de manutenção (Rydapt como único agente ou placebo) foi avaliada separadamente, observou-se uma diferença no tipo e na gravidade das RAM. A incidência global de RAM durante a fase de manutenção foi geralmente mais baixa do que durante as fases de indução e consolidação. As incidências de RAM foram contudo, superiores no grupo de Rydapt do que no grupo de placebo durante a fase de manutenção. As RAM mais frequentes no grupo de midostaurina versus placebo durante a fase de manutenção foram náuseas (46,4% versus 17,9%)), hiperglicemia (20,2% versus 12,5%), vómitos (19% versus 5,4%) e prolongamento de QT (11,9% versus 5,4%) A maioria das anomalias hematológicas notificadas ocorreu durante as fases de indução e consolidação quando os doentes receberam Rydapt ou placebo em associação com quimioterapia. As anomalias hematológicas mais frequentes de Grau 3/4 notificadas em doentes durante a fase de manutenção com Rydapt foram diminuição da CAN (20,8% versus 18,8%) e leucopenia (7,5% versus 5,9%). As RAM notificadas durante a fase de manutenção levaram a suspensões de 1,2% dos doentes no grupo de Rydapt e nenhum no grupo de placebo). MAS, MS-NHA e LM A segurança de Rydapt (100 mg duas vezes por dia) como agente único em doentes com MAS, MSNHA e LM foi avaliada em 142 doentes em dois estudos multicêntricos, abertos, de grupo único. A mediana de duração de exposição a Rydapt foi de 11,4 meses (intervalo: 0 a 81 meses). As RAM mais frequentes foram náuseas (82%), vómitos (68%), diarreia (51%), edema periférico (35%) e fadiga (31%). As RAM mais frequentes de Grau 3/4 foram fadiga (8,5%), sepsis (7,7%), pneumonia (7%), neutropenia febril (7%)e diarreia (6,3%). As anomalias laboratoriais não hematológicas mais frequentes foram hiperglicemia (93,7%), aumento da bilirrubina total (40,1%), aumento da lipase (39,4%), aumento da aspartato aminotransferase (AST) (33,8%), e da alanina aminotransferase (ALT) (33,1%), enquanto que as anomalias laboratoriais hematológicas mais frequentes foram diminuição do número absoluto de linfócitos (73,2%) e diminuição da CAN (58,5%). As anomalias laboratoriais mais frequentes de Grau 3/4 foram diminuição do número absoluto de linfócitos (45,8%), diminuição da CAN (26,8%), hiperglicemia (19%) e aumento da lipase (17,6 11 Tabelas de listas de reações adversas medicamentosas As RAM são enunciadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as RAM são ordenadas por frequência, com as mais frequentes primeiro, de acordo com a seguinte convenção (CIOMS III): Muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. LMA A Tabela 3 apresenta a frequência por categoria de RAM notificadas no estudo de fase III em doentes recém-diagnosticados com LMA com mutação FLT3. Tabela 3 Reações adversas medicamentosas observadas no estudo clínico de LMA Reação adversa medicamentosa Todos os Graus Graus 3/4 Categoria de frequência Rydapt + quimio n=2291 % Rydapt + quimio n=3451 % Infeções e infestações Infeção relacionada com o dispositivo 24 15,7 Muito frequentes Infeção do trato respiratório superior 5,2 0,6 Frequentes Sepsis neutropénica 0,9 3,5 Pouco frequentes Doenças do sangue e do sistema linfático Neutropenia febril 83,4 83,5 Muito frequentes Petéquias 35,8 1,2 Muito frequentes Linfopenia 16,6 20 Muito frequentes Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade 15,7 0,6 Muito frequentes Doenças do metabolismo e da nutrição Hiperuricemia 8,3 0,6 Frequentes Perturbações do foro psiquiátrico Insónia 12,2 0 Muito frequentes Doenças do sistema nervoso Cefaleia 45,9 2,6 Muito frequentes Síncope 5,2 4,6 Frequentes Tremor 3,9 0 Frequentes Afeções oculares Edema das pálpebras 3,1 0 Frequentes Cardiopatia Hipotensão 14,4 5,5 Muito frequentes Taquicardia sinusal 9,6 1,2 Frequentes Hipertensão 7,9 2,3 Frequentes Derrame pericárdico 3,5 0,6 Frequentes Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Epistaxe 27,5 2,6 Muito frequentes Dor da laringe 11,8 0,6 Muito frequentes Dispneia 10,9 5,5 Muito frequentes Derrame pleural 5,7 0,9 Frequentes Nasofaringite 8,7 0 Frequentes Síndrome de insuficiência respiratória aguda 2,2 2,3 Frequentes 12 Doenças gastrointestinais Náuseas 83,4 5,8 Muito frequentes Vómitos 60,7 2,9 Muito frequentes Estomatite 21,8 3,5 Muito frequentes Dor abdominal superior 16,6 0 Muito frequentes Hemorroidas 15,3 1,4 Muito frequentes Desconforto anal 7 0,9 Frequentes Desconforto abdominal 3,5 0 Frequentes Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Dermatite exfoliativa 61,6 13,6 Muito frequentes Hiperhidrose 14,4 0 Muito frequentes Pele seca 7 0 Frequentes Queratite 6,6 0,3 Frequentes Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Dor nas costas 21,8 1,4 Muito frequentes Artralgia 14 0,3 Muito frequentes Dor óssea 9,6 1,4 Frequentes Dor nas extremidades 9,6 1,4 Frequentes Dor no pescoço 7,9 0,6 Frequentes Perturbações gerais e alterações no local de administração Pirexia 34,5 3,2 Muito frequentes Trombose relacionada com o cateter 3,5 2 Frequentes Exames complementares de diagnóstico Diminuição da hemoglobina * 97,3 78,5 Muito frequentes Diminuição da CAN * 86,7 85,8 Muito frequentes Aumento da ALT * 84,2 19,4 Muito frequentes Aumento da AST * 73,9 6,4 Muito frequentes Hipocaliemia* 61,7 13,9 Muito frequentes Hiperglicemia 20,1 7 Muito frequentes Hipernatremia * 20 1,2 Muito frequentes Tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado 12,7 2,6 Muito frequentes Hipercalcemia * 6,7 0,6 Frequentes Aumento de peso 6,6 0,6 Frequentes 1Nos ensaios na América do Norte, foram recolhidos todos os graus de 13 acontecimentos adversos previamente definidos. Para todos os outros acontecimentos adversos, apenas foram recolhidos os graus 3 e 4. Deste modo, os AA de todos os graus encontram-se compilados apenas para doentes de ensaios em locais fora da América do Norte, enquanto que os de Graus 3 e 4 se encontram compilados para todos os doentes em todos os locais de ensaio. * A frequência é baseada em valores laboratoriais. 13 MAS, MS-NHA e LM A Tabela 4 apresenta a frequência por categoria de RAM com base nos dados agrupados de dois estudos em doentes com MAS, MS-NHA e LM. Tabela 4 Reações adversas medicamentosas observadas nos estudos clínicos de MAS, MSNHA e LM Reação adversa medicamentosa Rydapt (100 mg duas vezes por dia) N=142 Categoria de frequência Todos os Graus % Graus 3/4 % Infeções e infestações Infeção do trato urinário 13 2,8 Muito frequentes infeção do trato respiratório superior 11 1,4 Muito frequentes Pneumonia 8,5 7,0 Frequentes Sepsis 7,7 7,7 Frequentes Bronquite 5,6 0 Frequentes Herpes oral 4,9 0 Frequentes Cistite 4,2 0 Frequentes Sinusite 4,2 0,7 Frequentes Erisipela 3,5 1,4 Frequentes Herpes zoster 3,5 0,7 Frequentes Doenças do sangue e do sistema linfático Neutropenia febril 7,7 7,0 Frequentes Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade 2,1 0 Frequentes Choque anafilático 0,7 0,7 Pouco frequentes Doenças do sistema nervoso Cefaleia 26 1,4 Muito frequentes Tonturas 13 0 Muito frequentes Perturbação da atenção 7 0 Frequentes Tremor 6,3 0 Frequentes Afeções do ouvido e do labirinto Vertigo 4,9 0 Frequentes Vasculopatias Hipotensão 9,2 2,1 Frequentes Hematoma 6,3 0,7 Frequentes Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia 18 5,6 Muito frequentes Tosse 16 0,7 Muito frequentes Derrame pleural 13 4,2 Muito frequentes Epistaxe 12 2,8 Muito frequentes Dor orofaríngea 4,2 0 Frequentes Doenças gastrointestinais Náuseas 82 5,6 Muito frequentes Vómitos 68 5,6 Muito frequentes Diarreia 51 6,3 Muito frequentes Obstipação 29 0,7 Muito frequentes Dispepsia 5,6 0 Frequentes Hemorragia gastrointestinal 4,2 3,5 Frequentes 14 Perturbações gerais e alterações no local de administração Edema periférico 35 3,5 Muito frequentes Fadiga 31 8,5 Muito frequentes Pirexia 27 4,2 Muito frequentes Astenia 4,9 0,7 Frequentes Arrepios 4,9 0 Frequentes Edema 4,2 0,7 Frequentes Exames complementares de diagnóstico Hiperglicemia (sem jejum)* 93,7 19,0 Muito frequentes diminuição do número absoluto de linfócitos* 73,2 45,8 Muito frequentes Diminuição da CAN* 58,5 26,8 Muito frequentes Aumento da bilirrubina total * 40,1 4,9 Muito frequentes Aumento da lipase* 39,4 17,6 Muito frequentes aumento da AST* 33,8 2,8 Muito frequentes aumento da ALT* 33,1 3,5 Muito frequentes aumento da amilase* 20,4 7,0 Muito frequentes Aumento de peso 5,6 2,8 Frequentes Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Contusão 6,3 0 Frequentes Queda 4,2 0,7 Frequentes * A frequência é baseada em valores laboratoriais. Descrição de reações adversas selecionadas Doenças gastrointestinais Observaram-se náuseas, vómitos e diarreia em doentes com LMA, MAS, MS-NHA e LM. Em doentes com MAS, MS-NHA e LM estes acontecimentos levaram a ajuste de dose ou interrupção em 26% e descontinuação em 4,2% dos doentes. A maioria dos acontecimentos ocorreu nos primeiros 6 meses de tratamento e foram tratados com medicamentos profiláticos de suporte. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. 4.9 Sobredosagem A experiência notificada com sobredosagem no ser humano é muito limitada. Foram administradas doses únicas até 600 mg com tolerabilidade aguda aceitável. As reações adversas observadas foram diarreia, dor abdominal e vómitos. Não existe antídoto conhecido específico para midostaurina. Em caso de sobredosagem, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para deteção de sinais e sintomas de reações adversas e deve ser iniciado tratamento sintomático e de suporte apropriado. 15 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos, inibidores da proteína quinase, código ATC: L01XE39 Mecanismo de ação A midostaurina inibe múltiplos recetores com atividade tirosina quinase, incluindo as quinases FLT3 e KIT. A midostaurina inibe a sinalização do recetor FLT3 e induz a paragem do ciclo celular e apoptose das células leucémicas que expressam recetores com mutações FLT3-ITD ou TKD ou que sobre-expressam recetores FLT3 wild type. Dados in vitro indicam que a midostaurina inibe os recetores KIT mutantes D816V nos níveis de exposição atingidos nos doentes (exposição média atingida superior a IC50). Dados in vitro indicam que os recetores KIT wild type são inibidos em muito menor grau nessas concentrações (exposição média atingida inferior a IC50). A midostaurina interfere com a sinalização mediada por KIT D816V aberrante e inibe a proliferação de mastócitos, sobrevivência e libertação de histamina. Adicionalmente, a midostaurina inibe vários outros recetores com atividade tirosina quinase tais como PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) ou VEGFR2 (vascular endothelial growth factor receptor 2), bem como membros da família treonina/serina quinase PKC (proteína quinase C). A midostaurina liga-se ao domínio catalítico destas quinases e inibe a sinalização mitogénica dos respetivos fatores de crescimento nas células resultando na paragem do crescimento. Midostaurina em combinação com agentes quimioterapêuticos (citarabina, doxorrubicina, idarrubicina e daunorrubicina) resultou na inibição sinérgica do crescimento das linhas celulares de LMA que expressam FLT3-ITD. Efeitos farmacodinâmicos Foram identificados dois metabolitos principais em modelos murinos e humanos, i.e. CGP62221 e CGP52421. Em testes de proliferação com células que expressam FLT3-ITD, CGP62221 revelou potência similar comparativamente com o composto precursor, contudo CGP52421 foi aproximadamente 10 vezes menos potente. Eletrofisiologia cardíaca Um estudo dedicado do QT em 192 indivíduos saudáveis com uma dose de 75 mg duas vezes por dia não revelou prolongamento do QT clinicamente significativo pela midostaurina e CGP62221 mas a duração do estudo não foi suficientemente longa para estimar os efeitos do prolongamento do QTc do metabolito de longa ação CGP52421. Assim, a alteração desde o valor inicial do QTcF com a concentração de midostaurina e ambos os metabolitos foi adicionalmente avaliada num estudo exploratório de fase II em 116 doentes com MAS, MS-NHA e LM. Na mediana de pico de concentrações Cmin, atingida com uma dose de 100 mg duas vezes por dia, nem a midostaurina, nem CGP62221 e nem CGP52421 revelaram potencial de provocar prolongamento de QTcF clinicamente significativo, uma vez que os limites superiores da alteração estimada nestes níveis de concentração foram menos de 10 msecs (5,8, 2,4, e 4,0 msecs, respetivamente). Na população com MAS, MS-NHA e LM, 25,4% dos doentes tinham pelo menos um resultado de ECG com uma QTcF superior a 450 ms e 4,7% maior que 480 ms. 16 Eficácia clínica LMA A eficácia e segurança de midostaurina em associação com quimioterapia padrão versus placebo mais quimioterapia padrão e como agente único da terapêutica de manutenção foram investigadas em 717 doentes (18 a 60 anos de idade) num estudo de fase III, aleatorizado, em dupla ocultação. Os doentes recém-diagnosticados com LMA com mutação FLT3 conforme determinado através de análise clínica foram aleatorizados (1:1) para receber midostaurina 50 mg duas vezes por dia (n=360) ou placebo (n=357) sequencialmente em associação com daunorubicina padrão (60 mg/m2 por dia, nos dias 1-3) / citarabina (200 mg/m2 por dia, nos dias 1-7) na indução e dose alta de citarabina (3 g/m2 de 12 em 12 horas nos dias 1, 3, 5) na consolidação, seguida de tratamento com midostaurina de forma contínua ou placebo de acordo com a alocação inicial durante até 12 ciclos adicionais (28 dias/ciclo). Enquanto o estudo incluiu doentes com várias anomalias citogenéticas relacionadas com LMA, os doentes com leucemia promielocítica aguda (M3) ou LMA relacionada com a terapêutica foram excluídos. Os doentes foram estratificados por estado de mutação FLT3: TKD, ITD com rácio alélico <0,7, e ITD com rácio alélico ≥0,7. Os dois grupos de tratamento eram em geral equilibrados no que respeita as características iniciais demográficas da doença. A mediana de idade dos doentes era 47 anos (intervalo: 18 a 60 anos), a maioria dos doentes teve status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (88,3%), e a maioria dos doentes tinha LMA de novo (95%). Dos doentes com informação de raça notificada, 88,1% eram de raça Caucasiana. A maioria dos doentes (77,4%) tinha mutações FLT3-ITD, a maioria deles (47,6%) com um rácio alélico (<0,7) e 22,6% dos doentes tinha mutações FLT3-TKD. Quarenta e oito por cento eram homens no grupo de midostaurina e 41% no grupo de placebo. Os doentes que seguiram para transplante de células estaminais (TCE) pararam de receber o tratamento do estudo antes do início do regime de preparação de TCE. A taxa global de TCE foi 59,4% (214/360) dos doentes no grupo de midostaurina mais quimioterapia padrão versus 55,2% (197/357) no grupo de placebo mais quimioterapia padrão. Todos os doentes foram acompanhados para sobrevivência. 17 O parâmetro de avaliação primário do estudo foi sobrevivência global (SG), medida desde a data da aleatorização até à morte por qualquer causa. A análise primária foi realizada após um acompanhamento mínimo de aproximadamente 3,5 anos após a aleatorização do último doente. O estudo demonstrou uma melhoria da SG estatisticamente significativa, uma redução do risco de morte de 23% para midostaurina mais quimioterapia padrão sobre placebo mais quimioterapia padrão (ver Tabela 6 e Figura 1). Figura 1 Curva de Kaplan-Meier para a sobrevivência global, não censurada para TCE Meses Midostaurina Placebo Doentes em risco 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 84 360 314 269 234 208 189 181 174 133 120 77 50 22 0 357 284 221 179 163 152 148 141 110 95 71 45 20 0 78 1 1 Meses Midostaurina (n=360) Mediana: 74,7 meses Placebo (n=357) Mediana: 25,6 meses HR: 0,774 (IC 95%, 0,629-0,953) P=0,0078 0 20 40 60 80 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Probabilidade de sobrevivência global, % 18 O parâmetro secundário de avaliação chave foi sobrevivência livre de eventos (SLE; um evento na SLE é definido como falha na obtenção de uma remissão completa (RC) dentro de 60 dias após o início do protocolo terapêutico, ou recidiva ou morte por qualquer causa). A SLE mostrou uma melhoria estatisticamente significativa para midostaurina mais quimioterapia padrão sobre placebo mais quimioterapia padrão (HR: 0,78 [IC 95%, 0,66 a 0,93] p = 0,0024) e uma SLE mediana de 8,2 meses e 3,0 meses, respetivamente; ver Tabela 5. Tabela 5 Eficácia de midostaurina na LMA Parâmetro de eficácia Midostaurina n=360 Placebo n=357 HR* (IC 95%) Valor-p ¥ Sobreviência global (SG)1 Mediana de SG em meses (IC 95%) 74,7 (31,5; NE) 25,6 (18,6; 42,9) 0,77 (0,63; 0,95) <0,0078 Estimativas de Kaplan-Meier aos 5 anos (IC 95%) 0,51 (0,45; 0,56) 0,43 (0,38; 0,49) Sobrevivência livre de evento (SLE) 2 Mediana de SLE em meses considerando RC em 60 dias após o início do tratamento (IC 95%) 8,2 (5,4; 10,7) 3,0 (1,9; 5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,0024 Mediana de SLE em meses considerando RC em qualquer momento durante a indução (IC 95%) 10,2 (8,1; 13,9) 5,6 (2,9; 6,7) 0,73 (0,61; 0,87) 0,0001 Sobrevivência livre de doença (SLD) Mediana de SLD em meses (IC 95%) 26,7 (19,4; NE) 15,5 (11,3; 23,5) 0,71 (0,55; 0,92) 0,0051 Remissão Completa (RC) em 60 dias após o início do tratamento (%) 212 (58,9) 191 (53,5) NE 0,073§ em qualquer momento durante a indução (%) 234 (65,0) 207 (58,0) NE 0,027 19 Os resultados da SG por estado de TCE são mostrados na Figura 2. Na SLE, considerando remissões completas no período de 60 dias após o início do tratamento do estudo, o HR foi 0,602 (IC 95%: 0,372; 0,974) para doentes com TCE e 0,827 (IC 95%: 0,689; 0,993) para doentes sem TCE, favorecendo a midostaurina. Figura 2 Curva de Kaplan Meier para a sobrevivência global por estado de TCE na LMA 214 207 178 154 137 122 117 112 84 76 50 33 12 1 0 197 184 151 118 105 97 93 90 67 58 42 28 12 1 0 146 107 91 80 71 67 64 62 49 44 27 17 10 0 160 100 70 61 58 55 55 51 43 37 29 17 8 0 No. of patients still at risk 1 2 3 4 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Overall survival (months) 0% 20% 40% 60% 80% 100% Probability of Survival (%) Censored 4: PLACEBO – no SCT 3: MIDOSTAURIN – no SCT 2: PLACEBO – SCT 1: MIDOSTAURIN – SCT 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Overall survival (months) 0% 20% 40% 60% 80% 100% Probability of Survival (%) Censored 4: PLACEBO – no SCT 3: MIDOSTAURIN – no SCT 2: PLACEBO – SCT 1: MIDOSTAURIN – SCT Numa análise de subgrupo, não se observou benefício aparente na SG em mulheres, contudo, observou-se um benefício do tratamento em mulheres em todos os parâmetros de eficácia secundários (ver Tabela 6). Tabela 6 Resumo da SG, SLE, RC, SLP e ICR por género na LMA Parâmetro de avaliação Global IC 95% Homens IC 95% Mulheres IC 95% SG (HR) 0,774 (0,629; 0,953) 0,533 (0,392; 0,725) 1,007 (0,757; 1,338) SLE (Indução RC) (HR) 0,728 (0,613; 0,866) 0,660 (0,506; 0,861) 0,825 (0,656; 1,037) Indução RC (OR) 0,743* (0,550; 1,005) 0,675* (0,425; 1,072) 0,824* (0,552; 1,230) SLP (Indução RC) (HR) 0,663 (0,516; 0,853) 0,594 (0,408; 0,865) 0,778 (0,554; 1,093) ICR (Indução RC) (HR) 0,676 (0,515; 0,888) 0,662 (0,436; 1,006) 0,742 (0,516; 1,069) *Odds ratio calculado como (Ausência de remissão completa em tratamento/Remissão completa em tratamento) / (Ausência de remissão completa em placebo/Remissão completa em placebo) HR= Hazard ratio; OR=odds ratio 1: MIDOSTAURINA – TCE 2: PLACEBO – TCE 3: MIDOSTAURINA – sem TCE 4: PLACEBO – sem TCE Censored Sobrevivência global (meses) Probabilidade de sobrevivência(%) Nº. de doentes ainda em risco MIDOSTAURINA – TCE PLACEBO – TCE MIDOSTAURINA – sem TCE PLACEBO – sem TCE 0,780 (0,593; 1,026) 0,798 (0,580; 1,098) Indiv 214 197 146 160 Aconteci mentos 100 105 71 81 Mediana de Sobreviv ência (meses) 74,7 35,9 31,7 14.7 95% 37,3 22,6 16,9 10,0 IC N.E. N.E. N.E. 36,9 HR (IC 95%) –TCE HR (IC 95%) – sem TCE 0,780 (0,593; 1,026) 0,798 (0,580: 1,098) 20 A eficácia e segurança em doentes de 60-70 anos de idade foram avaliados num estudo de fase II, de grupo único, de iniciativa do investigador de midostaurina em associação com indução intensiva, consolidação incluindo TCE alogénico e manutenção em monoterapia em doentes com LMA com mutação FLT3-ITD. Com base numa análise interina, a taxa de SLE a 2 anos (parâmetro de avaliação primário) foi 27,1% (IC 95%: 16,6; 44,1) e a SG mediana foi 15,5 meses em doentes com mais de 60 anos de idade (46 de 145 doentes). MAS, SM-NHA e LM A eficácia de midostaurina em doentes com MAS, SM-NHA e LM, coletivamente referidos como mastocitose sistémica (MS) avançada, foi avaliada em dois estudos multicêntricos, abertos de grupo único (142 doentes no total). O estudo principal foi um estudo de fase II, multicêntrico, de grupo único em 116 doentes com MS avançada (Estudo CPKC412D2201). Midostaurina foi administrada por via oral a 100 mg duas vezes por dia até à progressão da doença ou toxicidade intolerável. Dos 116 doentes incluídos, 89 foram considerados elegíveis para avaliação de resposta e constituíram a população da eficácia primária. Destes, 73 doentes tinham ASM (57 com NHA) e 16 doentes tinham LM (6 com NHA). A mediana de idade da população de eficácia primária foi 64 anos com aproximadamente metade dos doentes ≥65 anos. Aproximadamente um terço (36%) recebeu terapêutica antineoplásica para MAS, SM-NHA e LM. No início, na população de eficácia primária, 65% dos doentes tinham >1 achado C mensurável (trombocitopenia, hipoalbuminemia, anemia, bilirrubina total elevada, anemia dependente de transfusão, perda de peso, neutropenia, ALT elevada ou AST elevada). A mutação KIT D816V foi detetada em 82% dos doentes. 21 O parâmetro de avaliação primário foi a taxa de resposta global (TRG). As taxas de resposta foram avaliadas com base nos critérios de resposta Valent e Cheson modificados e as respostas foram atestadas por um comité de direção do estudo. Os parâmetros de avaliação secundários incluíram duração da resposta, tempo até à resposta e sobrevivência global. As respostas a midostaurina estão incluídas na Tabela 7. Foi observada atividade independentemente do número de terapêuticas anteriores e da presença ou ausência de uma NHA. Observou-se confirmação de resposta tanto em doentes com mutação positiva KIT D816V (ORR=63%) como em doentes com KIT D816V wild type ou desconhecido (ORR=43,8%). Contudo, a mediana de sobrevivência em doentes positivos para KIT D816V foi mais longa, isto é de 33,9 meses (IC 95%: 20,7; 42) do que para doentes com KIT D816V wild type ou desconhecido, isto é de 10 meses (IC 95%: 6,9; 17,4). Quarenta e seis por cento dos doentes tiveram uma diminuição na infiltração de medula óssea que excedeu 50% e 58% tiveram uma diminuição nos níveis de triptase sérica que excedeu 50%. O volume do baço reduziu ≥10% em 68,9% dos doentes com pelo menos 1 avaliação após o início (26,7% dos doentes tiveram uma redução de ≥35%, correspondente com uma redução de 50% por palpação). A mediana de tempo até resposta foi de 0,3 meses (intervalo: 0,1 a 3,7 meses). A mediana de duração de acompanhamento foi de 43 meses. Tabela 7 Eficácia de midostaurina em MAS, SM-NHA e LM: população de eficácia primária Todos MSA MS-NHA LM N=89 N=16 N=57 N=16 Parâmetro de avaliação primário Resposta global, n (%) 53 (59,6) 12 (75,0) 33 (57,9) 8 (50,0) (IC 95%) (48,6; 69,8) (47,6; 92,7) (44,1; 70,9) (24,7; 75,3) Resposta major, n (%) 40 (44,9) 10 (62,5) 23 (40,4) 7 (43,8) Resposta parcial, n (%) 13 (14,6) 2 (12,5) 10 (17,5) 1 (6,3) Doença estável, n (%) 11 (12,4) 1 (6,3) 7 (12,3) 3 (18,8) Doença em progressão, n (%) 10 (11,2) 1 (6,3) 6 (10,5) 3 (18,8) Parâmetros de avaliação secundários Mediana de duração de resposta, meses (IC 95%) 18,6 (9,9; 34,7) 36,8 (5,5; NE) 10,7 (7,4; 22,8) NA (3,6; NE) Mediana de sobrevivência global, meses (IC 95%) 26,8 (17,6; 34,7) 51,1 (28,7; NE) 20,7 (16,3; 33,9) 9,4 (7,5; NE) Estimativa de Kaplan-Meier aos 5 anos (IC 95%) 26,1 (14,6; 39,2) 34,8 (1,7; 76,2) 19,9 (8,6; 34,5) 33,7 (12,3; 56,8) NE: Não Estimada, NA: Não Alcançada Os doentes que receberam terapêutica antineoplásica que não era do estudo foram considerados como tendo progredido no momento da nova terapêutica. 22 Apesar de o estudo ter sido desenhado para avaliação através dos critérios de Valent e Cheson modificados, como uma análise exploratória post-hoc, a eficácia foi também avaliada pelos critérios de consenso do 2013 International Working Group – Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment – European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM.) A resposta a Rydapt foi determinada utilizando um algoritmo computacional aplicado sem nenhuma adjudicação. Dos 116 doentes, 113 tinham um achado-C conforme definido pelo critério de resposta por IWG (excluindo ascite como um achado-C). Todas as respostas foram consideradas e requeram uma confirmação de 12 semanas (ver Tabela 8). Tabela 8 Eficácia de midostaurina na MAS, SM-NHA e LM pelo critério de consenso IWG-MRT-ECNM utilizando uma abordagem algorítmica Todos os doentes avaliados MAS SM-NHA LM Subtipo desconhecid o N=113 N=15 N=72 N=21 N=5 Taxa de resposta global, n (%) 32 (28,3) 9 (60,0) 15 (20,8) 7 (33,3) 1 (20,0) (IC 95%) (20,2; 37,6) (32,3; 83,7) (12,2; 32,0) (14,6; 57,0) (0,5; 71,6) Melhor resposta global, n (%) Remissão completa 1 (0,9) 0 0 1 ( 4,8) 0 Remissão parcial 17 (15,0) 5 (33,3) 8 (11,1) 3 (14,3) 1 (20,0) Melhoria clínica 14 (12,4) 4 (26,7) 7 (9,7) 3 (14,3) 0 Duração da resposta* n/N (%) 11/32 (34,4) 4/9 (44,4) 4/15 (2,7) 3/7 (42,9) 0/1 (0,0) mediana (IC 95%) NE (27,0; NE) 36,8 (10,3; 36,8) NE (17,3; NE) NE (4,1; NE) NE Sobrevivência global n/N (%) 65/113 (57,5) 4/15 (26,7) 49/72 (68,1) 12/21 (57,1) 0/5 (0,0)0 mediana (IC 95%) 29,9 (20,3; 42,0) 51,1 (34,7; NE) 22,1 (16,8; 32,2) 22,6 (8,3; NE) NE *Período de confirmação para respostas: 12 semanas A análise exclui a ascite como achado-C. Doentes que receberam terapêutica anti neoplásica que não era do estudo foram considerados como tendo progredido no momento da nova terapêutica. O estudo de suporte foi um estudo aberto de fase II, de grupo único, multicêntrico com 26 doentes com MAS, SM-NHA e LM (CPKC412A2213). Midostaurina foi administrada oralmente a 100 mg duas vezes por dia em ciclos de 28 dias. A ausência de resposta major (RM) ou resposta parcial (RP) no final do segundo ciclo necessitou de interrupção do tratamento. Vinte (76,9%) doentes tiveram MSA (17 [85%] com NHA) e 6 doentes (23,1%) tiveram LM (2 [33,3%] com NHA). A mediana de idade foi 64,5 anos com metade dos doentes ≥65 anos). No início, 88,5% tinham >1 achado C e 69,2% tinham recebido pelo menos um regime antineoplásico anteriormente. O parâmetro de avaliação primário foi TRG avaliado pelos critérios Valent durante os primeiros dois ciclos de tratamento. Dezanove doentes (73,1%; IC 95%=[52,2; 88,4]) atingiram uma resposta durante os primeiros dois ciclos de tratamento (13 RM; 6 RP). A mediana de duração de acompanhamento foi de 73 meses e a mediana de duração de resposta não foi atingida. A mediana de sobrevivência global foi 40,0 meses (os doentes foram apenas seguidos em relação à sobrevivência durante um ano após a suspensão do tratamento). 23 População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Rydapt em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da mastocitose maligna e leucemia de mastócitos (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Rydapt em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da leucemia mieloide aguda (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). 5.2 Propriedades farmacocinéticas Midostaurina é um composto com boa absorção e fraca solubilidade. Dois dos seus metabolitos demonstraram atividades farmacológicas (CGP52421 e CGP62221). Após doses múltiplas, a farmacocinética de midostaurina e CGP62221 foram dependentes do tempo, com um aumento inicial observado na primeira semana seguido de um declínio de concentrações até atingir o estado de equilíbrio no dia 28. As concentrações de CGP52421 não parecem declinar tão significativamente como as de midostaurina e CGP62221. Absorção A biodisponibilidade absoluta de midostauina após administração oral não é conhecida. No ser humano, a absorção de midostaurina foi rápida após administração oral, com Tmax de radioatividade total observada 1-3 horas após administração. A análise farmacocinética da população indicou que a absorção em doentes foi menor do que a proporcional à dose em doses >50 mg duas vezes por dia. Em indivíduos saudáveis, após administração de uma dose única de 50 mg de midostaurina com alimentos, a AUC de midostaurina foi aumentada para 20800 ng*h/ml e a Cmax foi reduzida para 963 ng/ml (ver secção 4.5). Da mesma forma, para CGP52421 e CGP62221 a AUC aumentou para 19000 e 29200 ng*h/ml e a Cmax diminuiu para 172 e 455 ng/ml, respetivamente. O tempo até ao pico de concentração também foi atrasado na presença de uma refeição com elevado teor de gordura. A Tmax foi atrasada para todas as entidades, a Tmax mediana de midostaurina foi 3 h, e a Tmax de CGP52421 e CGP62221 foi atrasada para 6 e 7 horas respetivamente). Em estudos clínicos, a eficácia e segurança de Rydapt foram investigadas após administração de uma refeição ligeira. Após administração oral de uma dose única de 100 mg de midostaurina com alimentos em doentes com MAS, MS-NHA e LM, as AUCinf, Cmax e Tmax foram 49600 ng*h/ml, 2940 ng/ml e 3 h, re
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