Descrição
BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 1 NINLARO® citrato de ixazomibe APRESENTAÇÕES Cápsulas duras contendo 4 mg, 3 mg ou 2,3 mg de ixazomibe: embalagens com 3 cápsulas. USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO NINLARO® 4 mg Cada cápsula contém 5,7 mg de citrato de ixazomibe, equivalente a 4 mg de ixazomibe. Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio e talco. Componentes da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho. Tinta de impressão: shellac, propilenoglicol, hidróxido de potássio e óxido de ferro preto. NINLARO® 3 mg Cada cápsula contém 4,3 mg de citrato de ixazomibe equivalente a 3 mg de ixazomibe. Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio e talco. Componentes da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro preto. Tinta de impressão: shellac, propilenoglicol, hidróxido de potássio e óxido de ferro preto. NINLARO® 2,3 mg Cada cápsula contém 3,3 mg de citrato de ixazomibe equivalente a 2,3 mg de ixazomibe. Excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio e talco. Componentes da cápsula: gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho. Tinta de impressão: shellac, propilenoglicol, hidróxido de potássio e óxido de ferro preto. 1. INDICAÇÕES NINLARO® é indicado, em combinação com lenalidomida e dexametasona, para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento anterior. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA A eficácia e a segurança do ixazomibe em combinação com a lenalidomida e a dexametasona foram avaliadas em um estudo de superioridade, internacional, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de fase 3, em pacientes com mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário, que haviam recebido pelo menos um tratamento anterior. Um total de 722 pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber a combinação de ixazomibe, lenalidomida e dexametasona (N=360; esquema do ixazomibe) ou placebo, lenalidomida e dexametasona (N=362; esquema do placebo) até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada de acordo com o número de linhas de tratamento anteriores (1 versus 2 ou 3), Sistema Internacional de Estadiamento (ISS) do mieloma (estadio I ou II versus III) e tratamento anterior com inibidor de proteassoma (exposto ou virgem). Os pacientes admitidos no estudo tinham mieloma múltiplo que era mensurável pela presença de paraproteína no soro, urina ou pela medição da cadeia leve livre e cuja doença era refratária, incluindo refratariedade primária (isto é, nunca respondeu ao tratamento anterior), recidiva após tratamento anterior ou recidiva e refratariedade a qualquer tratamento anterior. Os pacientes que mudaram de tratamento antes da progressão da doença também foram elegíveis para o recrutamento, assim como aqueles com condições cardiovasculares controladas. Pacientes refratários a inibidores de proteassoma ou a lenalidomida foram excluídos do estudo. Tromboprofilaxia era recomendada para todos os pacientes em ambos os grupos de tratamento de acordo com a bula da lenalidomida. Medicamentos concomitantes, tais como antieméticos, antivirais e anti-histamínicos foram administrados aos pacientes a critério médico, como profilaxia e/ou para controle dos sintomas. Os pacientes receberam 4 mg de ixazomibe ou placebo nos Dias 1, 8 e 15 mais lenalidomida (25 mg) nos Dias 1 a 21 e dexametasona (40 mg) nos Dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. Os pacientes com comprometimento renal receberam uma dose inicial de lenalidomida de acordo com a bula do medicamento. O tratamento continuou até a progressão da doença ou toxicidades inaceitáveis. A Tabela 1 resume as características dos pacientes e da doença no momento inicial do estudo. As características demográficas e da doença no momento inicial eram equilibradas e comparáveis entre os esquemas do estudo. Tabela 1: Características do Paciente e da Doença no Momento Inicial ixazomibe + Placebo + 2 lenalidomida e dexametasona (N=360) lenalidomida e dexametasona (N=362) Características do paciente Idade mediana em anos (intervalo) 66 (38, 91) 66 (30, 89) Gênero (%) Masculino / Feminino 58/42 56/44 Faixa etária (% [ ≤65 / >65 – ≤75 / >75 anos]) 47/40/13 49/35/17 Raça, n (%) Branca Negra Asiática Outra ou não especificada 310 (86) 7 (2) 30 (8) 13 (4) 301 (83) 6 (2) 34 (9) 21 (6) Performance status do ECOG, n(%) 0 ou 1 2 Ausente 336 (93) 18 (5) 6 (2) 334 (92) 24 (7) 4 (1) Depuração de creatinina, n (%) LSN ou bilirrubina total >1-1,5 x LSN e qualquer AST) com base nos resultados de uma análise da farmacocinética populacional. A farmacocinética de ixazomibe foi caracterizada em pacientes com função hepática normal em 4 mg (N=12), comprometimento hepático moderado em 2,3 mg (bilirrubina total > 1,5-3 x LSN, N=13) ou comprometimento hepático grave em 1,5 mg (bilirrubina total > 3 x LSN, N=18). A ASC normalizada para a dose não ligada foi 27% maior em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave em comparação aos pacientes com função hepática normal (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR). Função renal comprometida A farmacocinética de ixazomibe é similar em pacientes com função renal normal e em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (depuração de creatinina ≥30 mL/min), com base nos resultados de uma análise da farmacocinética populacional. A farmacocinética de ixazomibe foi caracterizada em 3 mg em pacientes com função renal normal (depuração de creatinina >90 mL/min, N=18), comprometimento renal grave (depuração de creatinina LSN ou bilirrubina total > 1- 1,5 vezes o LSN e qualquer AST) com base nos resultados de uma análise da farmacocinética populacional. Uma dose menor de uma cápsula de 3 mg é recomendada para pacientes com comprometimento hepático moderado (bilirrubina total >1,5-3 vezes o LSN) ou grave (bilirrubina total >3 vezes o LSN) com base nos resultados de um estudo de farmacocinética (veja “Propriedades farmacocinéticas”). Comprometimento da função renal Não é necessário ajustar a dose de NINLARO® para pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (depuração de creatinina ≥ 30 mL/min) com base nos resultados de uma análise da farmacocinética populacional. Uma dose menor de uma cápsula de 3 mg é recomendada para pacientes com comprometimento renal grave (depuração de creatinina < 30 mL/min) ou em estágio final da doença renal que necessita de diálise com base nos resultados de um estudo de farmacocinética. NINLARO® não é eliminado durante o procedimento de diálise e, portanto, pode ser administrado independentemente do momento da diálise (veja “Propriedades farmacocinéticas”). Veja na bula do produto as recomendações posológicas da lenalidomida para pacientes com comprometimento renal. Método de administração NINLARO® deve ser tomado aproximadamente na mesma hora nos dias 1, 8 e 15, pelo menos uma hora antes ou pelos menos duas horas depois da ingestão de alimentos. A cápsula inteira deve ser deglutida, com água. A cápsula não deve ser esmagada, mastigada ou aberta. NINLARO® é citotóxico. As cápsulas não devem ser abertas ou trituradas. O contato direto com o conteúdo da cápsula deve ser evitado. Em caso de rompimento da cápsula, evitar contato direto do conteúdo da cápsula com a pele ou olhos. Se ocorrer contato com a pele, lave abundantemente com água e sabão. Se houver contacto com os olhos, lave abundantemente com água. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 9. REAÇÕES ADVERSAS Estudos clínicos A população de segurança dos estudos clínicos de fase 3, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo incluiu 720 pacientes com mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário, que receberam NINLARO® (citrato de ixazomibe) em combinação com lenalidomida e dexametasona (esquema do ixazomibe; N=360) ou placebo em combinação com lenalidomida e dexametasona (esquema do placebo; N=360). As reações adversas relatadas com maior frequência (≥20%) no esquema de NINLARO® e placebo foram diarreia (42% vs. 36%), constipação (34% vs. 25%), trombocitopenia (28% vs. 14%), neuropatia periférica (28% vs. 21%), náusea (26% vs. 21%), edema periférico (25% vs. 18%), vômito (22% vs. 11%) e dor lombar (21% vs. 16%). Reações adversas graves relatadas em ≥2% dos pacientes incluíram trombocitopenia (2%) e diarreia (2%). Para cada reação adversa, um ou mais dos três medicamentos foram descontinuados em ≤1% dos pacientes no esquema de NINLARO®. 12 A convenção a seguir é usada para a classificação da frequência de uma reação adversa a medicamento (RAM) e é baseada nas diretrizes do Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS): muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a <1/10), incomum (≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000); não conhecida (não pode ser estimada dos dados disponíveis). Reação muito comum (≥1/10): infecção do trato respiratório superior como nasofaringite, sinusite e faringite, trombocitopenia*, neuropatias periféricas*, diarreia, constipação, náusea, vômito, erupção cutânea*, dor lombar e edema periférico. Reação comum (≥1/100 e < 1/10): herpes zoster. As reações adversas de grau 3 muito comuns incluíram trombocitopenia*. As reações adversas de grau 3 comuns incluíram neuropatias periféricas*, diarreia, vômito, náusea, erupção cutânea*, dor lombar e edema periférico. As reações adversas de grau 3 incomuns incluíram infecção do trato respiratório superior, herpes zoster, constipação e dor lombar. Trombocitopenia* de Grau 4 foi comum. *representa um agrupamento dos termos preferidos Erupção cutânea Erupção cutânea ocorreu em 19% dos pacientes no esquema de NINLARO® comparado a 11% dos pacientes no esquema do placebo. A maioria dos eventos de erupção cutânea era de grau 1 (10 % no esquema de ixazomibe e 7% no esquema de placebo) ou grau 2 (6% no esquema de ixazomibe e 3% no esquema de placebo). Erupção cutânea de grau 3 foi relatada em 3% dos pacientes no esquema de NINLARO® comparado a 1% dos pacientes no esquema do placebo e não houve reações cutâneas de grau 4 ou graves no estudo de fase 3. O tipo mais comum de erupção cutânea relatado em ambos os esquemas incluiu erupção cutânea maculo-papular e macular. A erupção cutânea resultou na descontinuação de um ou mais dos três medicamentos em <1% dos pacientes em ambos os esquemas. Eventos cutâneos foram relatados com a lenalidomida e a dexametasona. Neuropatia periférica A maioria das reações adversas de neuropatia periférica foi de grau 1 (18 % no esquema de ixazomibe e 14 % no esquema de placebo) e Grau 2 (8 % no esquema de ixazomibe e 5 % no esquema de placebo). Reações adversas de neuropatia periférica de Grau 3 foram relatadas em 2% em ambos os esquemas; não houve reações adversas de Grau 4 ou graves. A reação relatada com maior frequência foi neuropatia periférica sensorial (19% e 14% no esquema de ixazomibe e de placebo, respectivamente). Neuropatia periférica motora não foi relatada comumente em nenhum dos esquemas (<1%). A neuropatia periférica resultou em descontinuação de um ou mais dos três medicamentos em 1% dos pacientes em ambos os esquemas. Distúrbios oculares Distúrbios oculares foram relatados com muitos termos preferidos diferentes, mas no agregado, a frequência foi de 26% em pacientes no regime de NINLARO® e 16% dos pacientes no regime placebo. As reações adversas mais frequentes foram visão turva (6% no regime NINLARO® e 3% no regime placebo), olho seco (5% no regime de NINLARO® e 1% no regime placebo) e conjuntivite (6% no NINLARO® e 1% no regime placebo). Foram notificadas reações adversas de grau 3 em 2% dos pacientes no regime de NINLARO® e 1% no regime placebo. Outros Eventos Adversos Fora do estudo de fase 3, os seguintes eventos adversos graves, para os quais a causalidade não foi estabelecida, foram relatados raramente: dermatose neutrofílica aguda febril (síndrome de Sweet), síndrome de StevensJohnson, mielite transversa, síndrome de encefalopatia posterior reversível, síndrome de lise tumoral e púrpura trombocitopênica trombótica. No estudo pivotal de fase 3, insuficiência hepática, incluindo hepatotoxicidade e alterações enzimáticas, ocorreu com uma taxa similar entre os regimes de NINLARO® (6%) e placebo (5%). Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www. anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Com base em dados limitados, tem sido relatado que a superdose com este medicamento causou eventos como náuseas, vômitos, diarreia, trombocitopenia e neuropatia periférica. Não há um antidoto específico conhecido para a superdose de NINLARO®. No evento de uma superdose, monitorar o paciente para reações adversas (ver REAÇÕES ADVERSAS) e fornecer cuidados de suporte apropriados. 13 Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. DIZERES LEGAIS MS – 1.0639.0278 Farm. Resp.: Carla A. Inpossinato CRF-SP n° 38.535 Fabricado por: Haupt Pharma Amareg GmbH Regensburg, Alemanha Embalador por: AndersonBrecon (UK) Limited Talgarth, Powys, País de Gales, Reino Unido OU Embalado (emb. primária) por: AndersonBrecon (UK) Limited Talgarth, Powys, País de Gales, Reino Unido Embalado (emb. secundária) por: AndersonBrecon (UK) Limited Hay-On-Wye, Hereford, Reino Unido Vide cartucho Importado por: Takeda Pharma Ltda. Rodovia SP 340 S/N, Km 133,5 Jaguariúna – SP CNPJ 60.397.775/0008-40 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 05/02/2018.
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