NEXAVAR

Descrição

NEXAVAR 200 MG 60 COMP – BAYER

Nexavar 200 mg comprimidos revestidos por película 

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de sorafenib (na forma de tosilato). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICAComprimido revestido por película (comprimido). Comprimidos revestidos por película, vermelhos, redondos, biconvexos, com a cruz Bayer numa das faces e “200” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticasCarcinoma hepatocelular Nexavar é indicado para o tratamento do carcinoma hepatocelular (ver secção 5.1). Carcinoma de células renais Nexavar é indicado para o tratamento de doentes com carcinoma de células renais avançado que registaram falha prévia com tratamento com interferon-alfa ou interleuquina-2 ou que não são considerados elegíveis para esses tratamentos.

4.2 Posologia e modo de administraçãoO tratamento com Nexavar deve ser vigiado por um médico com experiência na utilização de tratamentos anticancerígenos. Posologia A posologia recomendada de Nexavar em adultos é de 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) duas vezes ao dia (equivalente a uma dose diária total de 800 mg). O tratamento deve ser mantido enquanto se observar benefício clínico ou até ocorrer toxicidade inaceitável. Ajustes posológicos O tratamento de suspeitas de reações adversas medicamentosas pode exigir a interrupção temporária ou a redução posológica do tratamento com Nexavar. Se for necessária uma redução posológica, a posologia de Nexavar deve ser reduzida para dois comprimidos de 200 mg uma vez ao dia (ver secção 4.4). População pediátrica A segurança e eficácia de Nexavar em crianças e adolescentes com idade < 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis. População idosa Não são necessários ajustes posológicos nos idosos (doentes acima de 65 anos de idade). 3 Compromisso renal Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave. Não existem dados disponíveis em doentes necessitando de diálise (ver secção 5.2). É aconselhada a monitorização do equilíbrio hidroelectrolítico em doentes com risco de compromisso renal. Afeção hepática Não são necessários ajustes posológicos em doentes com afeção hepática Child-Pugh A ou B (ligeiro a moderado). Não existem dados disponíveis em doentes com afeção hepática Child-Pugh C (grave) (ver secções 4.4 e 5.2). Modo de administração Para via oral. Recomenda-se que sorafenib seja administrado sem alimentos ou com uma refeição com um teor em gorduras baixo ou moderado. Caso o doente tencione ingerir uma refeição com um teor de gorduras elevado, os comprimidos de sorafenib devem ser tomados pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após a refeição. Os comprimidos devem ser engolidos com um copo de água.

4.3 ContraindicaçõesHipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilizaçãoToxicidade dermatológica Reação cutânea mão-pé (eritrodisestesia palmo-plantar) e erupções cutâneas constituem as reações adversas medicamentosas mais comuns com Nexavar. As erupções cutâneas e as reações cutâneas mão-pé são usualmente do grau 1 e 2 CTC (Common Toxicity Criteria) e surgem geralmente durante as primeiras seis semanas de tratamento com Nexavar. O tratamento da toxicidade dermatológica pode incluir tratamentos tópicos para alívio sintomático, interrupção temporária do tratamento e/ou modificação da posologia de Nexavar, ou em casos graves ou persistentes, interrupção permanente de Nexavar (ver secção 4.8). Hipertensão Nos doentes tratados com Nexavar foi observada uma incidência aumentada de hipertensão arterial. A hipertensão foi usualmente ligeira a moderada, ocorreu numa fase inicial do tratamento, e respondeu à terapêutica anti-hipertensora padrão. A pressão sanguínea deve ser monitorizada regularmente e, se necessário, tratada de acordo com a prática médica padrão. Nos casos de hipertensão persistente ou grave, ou crise hipertensora apesar da instituição de terapêutica anti-hipertensora, deve considerar-se a interrupção permanente do tratamento com Nexavar (ver secção 4.8). Hemorragia Pode ocorrer um risco aumentado de hemorragia após a administração de Nexavar. Se algum acontecimento hemorrágico necessitar de intervenção médica, recomenda-se que seja considerada a interrupção permanente de Nexavar (ver secção 4.8). Isquemia e/ou enfarte do miocárdio Num estudo aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo (estudo 1, ver secção 5.1) a incidência de acontecimentos de isquemia/enfarte do miocárdio emergentes ao tratamento foi superior no grupo Nexavar (4,9%) em comparação com o grupo tratado com placebo (0,4%). No estudo 3 (ver secção 5.1) a incidência de acontecimentos de isquemia/enfarte do miocárdio emergentes ao tratamento foi de 2,7% nos doentes do grupo Nexavar em comparação com 1,3% no grupo placebo. Os doentes com doença arterial coronária instável ou enfarte recente do miocárdio foram excluídos destes estudos. Deve considerar-se a interrupção temporária ou permanente de Nexavar nos doentes que desenvolvem isquemia e/ou enfarte do miocárdio (ver secção 4.8).

 4 Prolongamento do intervalo QT Nexavar demonstrou prolongar o intervalo QT/QTc (ver secção 5.1), que pode provocar um risco aumentado de arritmias ventriculares. Utilizar o sorafenib com precaução em doentes que têm, ou poderão desenvolver, prolongamento do QTc, tais como doentes com síndrome do QT longo congénito, doentes tratados com uma elevada dose cumulativa de tratamento com antraciclina, doentes que tomam certos medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que podem provocar prolongamento do QT e doentes com distúrbios eletrolíticos como hipocaliemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia. Ao utilizar Nexavar nestes doentes, deve ser considerada durante o tratamento a monitorização periódica com eletrocardiogramas e de eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio). Perfuração gastrointestinal Perfuração gastrointestinal é um acontecimento pouco frequente que foi notificado em menos de 1% dos doentes a tomar sorafenib. Em alguns casos isto não foi associado com um tumor intra-abdominal aparente. O tratamento com sorafenib deve ser interrompido (ver secção 4.8). Afeção hepática Não existem dados disponíveis em doentes com afeção hepática Child-Pugh C (grave). Nos doentes com afeção hepática grave, a exposição ao sorafenib poderá estar aumentada, uma vez que o sorafenib é principalmente eliminado por via hepática (ver secções 4.2 e 5.2). Coadministração com varfarina Foram notificados acontecimentos hemorrágicos infrequentes ou elevações da Razão Normalizada Internacional (INR) durante o tratamento com Nexavar em alguns doentes a tomar varfarina. Os doentes concomitantemente tratados com varfarina ou fenprocumom devem ser regularmente monitorizados relativamente a alterações no tempo de protrombina, INR ou episódios clínicos de hemorragia (ver secções 4.5 e 4.8). Complicações da cicatrização de feridas Não foram realizados estudos formais sobre os efeitos de sorafenib na cicatrização de feridas. Por razões de precaução é recomendada a interrupção temporária da terapêutica com Nexavar em doentes submetidos a grandes cirurgias. Existe uma experiência clínica limitada relativamente ao tempo de reinício da terapêutica após grandes intervenções cirúrgicas. Desta forma, a decisão de reiniciar a terapêutica com Nexavar após uma grande intervenção cirúrgica deve basear-se na apreciação clínica da cicatrização adequada da ferida. População idosa Foram notificados casos de insuficiência renal. Deve ser considerada a monitorização da função renal. Carcinoma de células renais Doentes de Alto Risco, de acordo com o grupo de prognóstico MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), não foram incluídos no estudo clínico de fase III no carcinoma de células renais (ver estudo 1 na secção 5.1); e a relação risco-benefício nestes doentes não foi avaliada. Interações medicamentosas Recomenda-se precaução ao administrar Nexavar com compostos que são metabolizados/eliminados predominantemente pelas vias UGT1A1 (ex.: irinotecano) ou UGT1A9 (ver secção 4.5). Recomenda-se precaução quando sorafenib é administrado concomitantemente com docetaxel (ver secção 4.5). A coadministração de neomicina ou outros antibióticos, que causam grandes alterações ecológicas da microflora gastrointestinal, pode originar uma diminuição da biodisponibilidade do sorafenib (ver secção 4.5). Antes de se iniciar um regime terapêutico com antibióticos, deve ser considerado o risco de concentrações plasmáticas reduzidas de sorafenib. Foi notificada uma mortalidade mais elevada em doentes com carcinoma das células escamosas do pulmão tratados com sorafenib em associação com quimioterapias à base de platina. Em dois estudos 5 aleatorizados, onde foram investigados doentes com Carcinoma do Pulmão de Células Não Pequenas no subgrupo de doentes com carcinoma de células escamosas tratados com sorafenib quando adicionado ao paclitaxel/carboplatina, o HR para a sobrevivência global foi de 1,81 (95% IC 1,19; 2,74) e de 1,22 (95% IC 0,82; 1,80), quando adicionado à gemcitabina/cisplatina. Foi observada uma maior incidência de insuficiência respiratória, hemorragias e acontecimentos adversos infeciosos em doentes tratados com sorafenib quando adicionado a quimioterapias à base de platina, mas não uma única causa de morte predominante.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interaçãoIndutores de enzimas metabólicas A administração de rifampicina 5 dias antes da administração de uma dose única de sorafenib resultou numa redução média de 37% da AUC do sorafenib. Outros indutores da atividade do CYP3A4 e/ou glucoronidação (ex.: hipericão, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) podem também aumentar o metabolismo do sorafenib e assim diminuir as concentrações de sorafenib. Inibidores do CYP3A4 O cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, administrado uma vez ao dia durante 7 dias a voluntários saudáveis do sexo masculino, não alterou a AUC média de uma dose única de 50 mg de sorafenib. Estes dados sugerem como improváveis interações farmacocinéticas clínicas de sorafenib com inibidores do CYP3A4.Substratos do CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9 O sorafenib inibiu o CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9 in vitro com potência similar. Contudo, em estudos farmacocinéticos clínicos, a administração concomitante de sorafenib 400 mg duas vezes ao dia com ciclofosfamida, um substrato do CYP2B6, ou paclitaxel, um substrato do CYP2C8, não originou uma inibição clinicamente significativa. Estes dados sugerem que o sorafenib na dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia poderá não ser um inibidor in vivo do CYP2B6 ou CYP2C8. Adicionalmente, o tratamento concomitante com sorafenib e varfarina, um substrato do CYP2C9, não originou alterações na média do TP-INR em comparação com o placebo. Assim, pode também ser esperado que o risco para uma inibição clinicamente relevante in vivo do CYP2C9 pelo sorafenib seja baixo. Contudo, doentes a tomar varfarina ou fenprocumom, devem verificar regularmente o seu INR (ver secção 4.4). Substratos do CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19 A administração concomitante de sorafenib e midazolam, dextrometorfano ou omeprazol, os quais são substratos dos citocromos CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, respetivamente, não alterou a exposição a estes agentes. Isto indica que o sorafenib não é nem um inibidor nem um indutor destas isoenzimas do citocromo P450. Desta forma, são improváveis interações farmacocinéticas clínicas de sorafenib com substratos destas enzimas. Substratos do UGT1A1 e UGT1A9 In vitro, o sorafenib inibiu a glucoronidação via UGT1A1 e UGT1A9. Desconhece-se a relevância clínica desta observação (ver abaixo e secção 4.4). Estudos in vitro de indução de enzimas CYP As atividades do CYP1A2 e CYP3A4 não foram alteradas após tratamento de culturas de hepatócitos humanos com sorafenib, o que indica que é improvável que o sorafenib seja um indutor do CYP1A2 e CYP3A4.Substratos-gp-P In vitro, o sorafenib demonstrou inibir a proteína de transporte glicoproteína-p (gp-P). Durante o tratamento concomitante com sorafenib, não podem excluir-se concentrações de plasma aumentadas de substratos gp-P, tais como a digoxina. 6 Combinação com outros agentes antineoplásicos Em estudos clínicos, Nexavar foi administrado com uma variedade de outros agentes antineoplásicos nos seus regimes posológicos usuais, incluindo a gemcitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina, capecitabina, doxorrubicina, irinotecano, docetaxel e ciclofosfamida. O sorafenib não exerceu efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da gemcitabina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou ciclofosfamida. Paclitaxel/carboplatina A administração de paclitaxel (225 mg/m2) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenib (? 400 mg duas vezes ao dia), administrado com um intervalo de 3 dias durante o regime de sorafenib (dois dias antes e no dia de administração do paclitaxel/carboplatina), resultou num efeito não significativo na farmacocinética do paclitaxel. A coadministração de paclitaxel (225 mg/m2, uma vez a cada 3 semanas) e carboplatina (AUC=6) com sorafenib (400 mg duas vezes ao dia, sem um intervalo durante o regime de sorafenib) resultou num aumento de 47% na exposição ao sorafenib, um aumento de 29% na exposição ao paclitaxel e um aumento de 50% na exposição ao 6-OH paclitaxel. A farmacocinética da carboplatina não foi afetada. Estes dados indicam que não são necessários ajustes posológicos quando o paclitaxel e a carboplatina são coadministrados com o sorafenib com um intervalo de 3 dias durante o regime de sorafenib (dois dias antes e no dia da administração de paclitaxel/carboplatina). Desconhece-se o significado clínico dos aumentos da exposição ao sorafenib e paclitaxel, em coadministração com sorafenib sem um intervalo durante o regime de sorafenib. Capecitabina A coadministração de capecitabina (750-1050 mg/m2 duas vezes ao dia, Dias 1-14 a cada 21 dias) e sorafenib (200 ou 400 mg duas vezes ao dia, administração ininterrupta e contínua) resultou numa alteração não significativa na exposição ao sorafenib, mas a um aumento de 15-50% na exposição à capecitabina e a um aumento de 0-52% na exposição ao 5-FU. Desconhece-se o significado clínico destes pequenos a ligeiros aumentos na exposição à capecitabina e 5-FU quando coadministrados com sorafenib. Doxorrubicina/Irinotecano O tratamento concomitante com Nexavar resultou num aumento de 21% na AUC da doxorrubicina. Quando administrado com irinotecano, cujo metabolito ativo SN-38 é metabolizado pela via do UGT1A1, houve um aumento de 67 – 120% na AUC do SN-38 e de 26 – 42% na AUC do irinotecano. Desconhece-se o significado clínico destas observações (ver secção 4.4). Docetaxel O docetaxel (75 ou 100 mg/m2 administrado uma vez a cada 21 dias) quando administrado concomitantemente com sorafenib (200 mg duas vezes ao dia ou 400 mg duas vezes ao dia administrados nos Dias 2 a 19 de um ciclo de 21 dias com um intervalo de 3 dias na dosagem em torno da administração de docetaxel) resultou num aumento de 36-80% na AUC de docetaxel e num aumento de 16-32% na Cmax de docetaxel. Recomenda-se precaução ao administrar sorafenib concomitantemente com docetaxel (ver secção 4.4). Combinação com outros agentes NeomicinaA coadministração de neomicina, um agente antimicrobiano não sistémico utilizado para erradicar a flora gastrointestinal, interfere com a recirculação enterohepática do sorafenib (ver secção 5.2, Metabolismo e Eliminação), resultando numa exposição diminuída ao sorafenib. Em voluntários saudáveis tratados com um regime de 5 dias de neomicina, a exposição média ao sorafenib diminuiu em 54%. Não foram estudados os efeitos de outros antibióticos, mas provavelmente irá depender da sua capacidade para interferir com microrganismos com atividade da glucuronidase. 7

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Não existem dados sobre a utilização de sorafenib em mulheres grávidas. Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo malformações (ver secção 5.3). Em ratos, o sorafenib e os seus metabolitos demonstraram atravessar a placenta e é previsível que o sorafenib cause efeitos nocivos sobre o feto. Nexavar não deve ser utilizado durante a gravidez a não ser que seja claramente necessário, após uma cuidadosa consideração das necessidades da mãe e do risco para o feto. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar medidas de contraceção efetiva durante o tratamento. Amamentação Desconhece-se se o sorafenib é excretado no leite humano. Em animais, o sorafenib e/ou os seus metabolitos foram excretados no leite. Uma vez que o sorafenib pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento infantil (ver secção 5.3), as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com sorafenib. Fertilidade Resultados de estudos em animais sugerem adicionalmente que o sorafenib pode diminuir a fertilidade masculina e feminina (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Não existem evidências de que o Nexavar afete a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis As reações adversas graves mais importantes foram enfarte do miocárdio/isquemia, perfuração gastrointestinal, hepatite induzida pelo fármaco, hemorragia e hipertensão/crise hipertensora. As reações adversas mais frequentes foram diarreia, erupção cutânea, alopecia e síndrome mão-pé (corresponde a síndrome eritrodisestesia palmo-plantar no MedDRA). Reações adversas notificadas em múltiplos ensaios clínicos ou através da utilização póscomercialização encontram-se listadas abaixo no Quadro 1 por classes de sistemas de órgãos (em MedDRA) e frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Quadro 1: Totalidade das reações adversas notificadas em doentes em múltiplos ensaios clínicos ou através da utilização pós-comercialização Classe de sistema de órgãos Muito frequente Frequente Pouco frequente Raro Infeções e infestações  foliculite infeção Doenças do sangue e do sistema linfático linfopenia leucopenia neutropenia anemia trombocitopenia 8 Classe de sistema de órgãos Muito frequente Frequente Pouco frequente Raro Doenças do sistema imunitário reações de hipersensibilidade (incluindo reações cutâneas e urticária)angioedema reação anafilática Doenças endócrinas hipotiroidismo hipertiroidismo Doenças do metabolismo e da nutrição hipofosfatemia anorexia hipocalcemia hipocaliemia hiponatremia desidratação Perturbações do foro psiquiátrico  depressão Doenças do sistema nervoso  neuropatia sensorial periférica leucoencefalopatia posterior reversível* Afeções do ouvido e do labirinto  acufeno Cardiopatias insuficiência cardíaca congestiva* isquemia e enfarte do miocárdio*  prolongamento do QT Vasculopatias hemorragia (inc. hemorragia gastrointestinal*, do trato respiratório* e cerebral*) hipertensão  crise hipertensora* Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino  disfonia rinorreia acontecimentos do tipo doença intersticial pulmonar* (pneumonite, pneumonite por radiação, insuficiência respiratória aguda, etc.) Doenças gastrointestinais diarreia náuseas vómitos obstipação estomatite (incluindo boca seca e glossodinia) dispepsia disfagia doença de refluxo gastroesofágico pancreatite gastrite perfurações gastrointestinais* 9 Classe de sistema de órgãos Muito frequente Frequente Pouco frequente Raro Afeções hepatobiliares aumento da bilirrubina e icterícia colecistite colangite hepatite induzida pelo fármaco* Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos erupção cutânea alopecia síndrome mãopé** eritema prurido pele seca dermatite exfoliativa acne descamação cutânea eczema eritema multiforme queratoacantoma/ carcinoma de células escamosas da pele reaparecimento da dermatite dos efeitos da radiação síndrome de Stevens-Johnson vasculite leucocitoclástica necrólise epidérmica tóxica* Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos  artralgia mialgia  rabdomiólise Doenças renais e urinárias  insuficiência renal proteinúria  síndrome nefrótica Doenças dos órgãos genitais e da mama  disfunção eréctil ginecomastia Perturbações gerais e alterações no local de administração fadiga dor (incluindo na cavidade oral, abdominal, óssea, dor tumoral e dor de cabeça) astenia febre doença do tipo gripal Exames complementares de diagnóstico amilase aumentada lipase aumentada peso diminuído aumento transitório das transaminases aumento transitório da fosfatase alcalina sanguínea, INR anormal, nível de protrombina anormal * As reações adversas podem colocar a vida em risco ou ter um desfecho fatal. Tais acontecimentos são pouco frequentes ou menos frequentes que os pouco frequentes. ** Síndrome mão-pé corresponde a síndrome eritrodisestesia palmo-plantar no MedDRA. 10 Informações adicionais sobre determinadas reações adversas medicamentosas Insuficiência cardíaca congestiva: Em ensaios clínicos da responsabilidade da empresa, a insuficiência cardíaca congestiva foi notificada como um acontecimento adverso em 1,9% dos doentes tratados com sorafenib (N=2276). No estudo 11213 (CCR) foram notificados acontecimentos adversos consistentes com a insuficiência cardíaca congestiva em 1,7% dos doentes tratados com sorafenib e em 0,7% dos que tomaram placebo. No estudo 100554 (CHC), estes acontecimentos foram notificados em 0,99% dos doentes tratados com sorafenib e em 1,1% dos que tomaram placebo. Alterações dos testes laboratoriais Lipase e amilase aumentadas foram notificadas muito frequentemente. Ocorreram elevações da lipase de grau 3 ou 4 CTCAE em 11% e em 9% dos doentes do grupo Nexavar no estudo 1 (CCR) e no estudo 3 (CHC), respetivamente, em comparação com 7% e 9% dos doentes do grupo placebo. Foram notificadas elevações da amilase de grau 3 ou 4 CTCAE em 1% e em 2% dos doentes do grupo Nexavar no estudo 1 e no estudo 3 respetivamente, em comparação com 3% dos doentes em cada grupo placebo. Nos doentes tratados com Nexavar foi notificada pancreatite clínica, em 2 de 451 doentes (CTCAE grau 4) no estudo 1, em 1 de 297 doentes (CTCAE grau 2) no estudo 3, e em 1 de 451 doentes (CTCAE grau 2) no grupo placebo no estudo 1. Hipofosfatemia constituiu uma observação laboratorial muito comum, observada em 45% e em 35% dos doentes tratados com Nexavar em comparação com 12% e 11% dos doentes placebo no estudo 1 e no estudo 3, respetivamente. No estudo 1 ocorreu hipofosfatemia de grau 3 CTCAE (1 – 2 mg/dl) em 13% dos doentes tratados com Nexavar e em 3% dos doentes do grupo placebo, e no estudo 3 em 11% dos doentes tratados com Nexavar e em 2% dos doentes do grupo placebo. No estudo 1 não houve casos notificados de hipofosfatemia de grau 4 CTCAE (< 1 mg/dl) quer nos doentes tratados com Nexavar quer com placebo, e no estudo 3 houve 1 caso no grupo placebo. Não se conhece a etiologia da hipofosfatemia associada ao Nexavar. Alterações laboratoriais CTCAE de grau 3 ou 4 que ocorreram em ≥ 5% dos doentes tratados com Nexavar incluíram linfopenia e neutropenia. Foi notificada hipocalcemia em 12% e 26,5% dos doentes tratados com sorafenib em comparação com 7,5% e 14,8% dos doentes em placebo no estudo 1 e no estudo 3, respetivamente. A maioria das notificações de hipocalcemia foi de grau baixo (CTCAE de Grau 1 e 2). A hipocalcemia de grau 3 de CTCAE (6,0 – 7,0 mg/dl) ocorreu em 1,1% e 1,8% dos doentes tratados com sorafenib e em 0,2% e 1,1% dos doentes do grupo do placebo e a hipocalcemia de grau 4 de CTCAE (< 6,0 mg/dl) ocorreu em 1,1% e 0,4% dos doentes tratados com sorafenib e em 0,5% e 0% dos doentes do grupo do placebo nos estudos 1 e 3, respetivamente. Não se conhece a etiologia da hipocalcemia associada ao sorafenib. Nos estudos 1 e 3, foi observada uma diminuição de potássio respetivamente em 5,4% e 9,5% dos doentes tratados com Nexavar em comparação com 0,7% e 5,9% dos doentes em placebo. A maioria das notificações de hipocaliemia foi de grau baixo (CTCAE de Grau 1). Nestes estudos ocorreu hipocaliemia de Grau 3 de CTCAE em 1,1% e 0,4% dos doentes tratados com Nexavar e em 0,2% e 0,7% dos doentes do grupo do placebo. Não houve notificações de hipocaliemia de grau 4 de CTCAE.

4.9 SobredosagemNão existe tratamento específico para a sobredosagem com Nexavar. A dose mais elevada de sorafenib estudada clinicamente é de 800 mg duas vezes ao dia. Os acontecimentos adversos observados com esta dose foram principalmente diarreia e acontecimentos dermatológicos. Na eventualidade de suspeita de sobredosagem, Nexavar deve ser suspenso e instituído tratamento de suporte quando necessário. 11 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS5.1 Propriedades farmacodinâmicasGrupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase, Código ATC: L01XE05 Sorafenib é um inibidor multiquinase que demonstrou propriedades antiproliferativas e antiangiogénicas tanto in vitro como in vivo. Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos Sorafenib é um inibidor multiquinase que diminui a proliferação das células tumorais in vitro. Sorafenib inibe o crescimento tumoral de um largo espectro de xenotransplantes tumorais humanos em ratinhos atímicos acompanhado por uma redução da angiogénese tumoral. Sorafenib inibe a atividade de alvos presentes nas células tumorais (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT e FLT-3) e na vasculatura tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß). As RAF quinases são quinases serina/treonina, enquanto que c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß são recetores quinase tirosina. Eficácia clínica A segurança e eficácia clínica de Nexavar foram estudadas em doentes com carcinoma hepatocelular (CHC) e em doentes com carcinoma de células renais avançado (CCR). Carcinoma hepatocelular O estudo 3 (estudo 100554) foi um estudo de Fase III, internacional, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo em 602 doentes com carcinoma hepatocelular. As características basais da doença e demográficas eram comparáveis entre o grupo Nexavar e o grupo placebo relativamente ao estado ECOG (estado 0: 54% vs 54%; estado 1: 38% vs 39%; estado 2: 8% vs 7%), estádio TMN (estádio I: < 1% vs < 1%; estádio II: 10,4% vs 8,3%; estádio III: 37,8% vs 43,6%; estádio IV: 50,8% vs 46,9%), e estádio BCLC (estádio B: 18,1% vs 16,8%; estádio C: 81,6% vs 83,2%; estádio D: < 1% vs 0%). O estudo foi interrompido após uma análise interina planeada da SG ter cruzado o limite pré-especificado da eficácia. Esta análise da SG mostrou uma vantagem estatisticamente significativa de Nexavar sobre placebo para a SG (HR: 0,69, p = 0,00058, ver Quadro 2). Existem dados limitados deste estudo em doentes com afeção hepática Child-Pugh B e apenas foi incluído um doente com Child-Pugh C. Quadro 2: Resultados de eficácia do estudo 3 (estudo 100554) no carcinoma hepatocelular Parâmetro de eficácia Nexavar (N=299) Placebo (N=303) Valor-P HR (IC 95%) Sobrevivência Global (SG) [mediana, semanas (IC 95%)] 46,3 (40,9; 57,9) 34,4 (29,4; 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55; 0,87) Tempo para Progressão (TPP) [mediana, semanas (IC 95%)]** 24,0 (18,0; 30,0) 12,3 (11,7; 17,1) 0,000007 0,58 (0,45; 0,74) IC=intervalo de confiança, HR= taxa de risco (Nexavar sobre placebo) *estatisticamente significativo uma vez que o valor-p foi inferior ao limite pré-especificado de interrupção de O´Brien Fleming de 0,0077 **revisão radiológica independente Um segundo estudo de Fase III, internacional, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo (Estudo 4, 11849) avaliou o benefício clínico de Nexavar em 226 doentes com 12 carcinoma hepatocelular avançado. Este estudo, realizado na China, Coreia e Taiwan confirmou as observações do Estudo 3 no que diz respeito ao perfil favorável de benefício-risco do Nexavar (HR (SG): 0,68, p = 0,01414). Nos fatores pré-especificados de estratificação (estado ECOG, presença ou ausência de invasão vascular macroscópica e/ou disseminação extra-hepática do tumor) de ambos os Estudos 3 e 4, a taxa de risco favoreceu consistentemente Nexavar sobre placebo. As análises exploratórias de subgrupo sugeriram um efeito de tratamento menos pronunciado para os doentes com metástases à distância na linha de base. Carcinoma de células renais A segurança e eficácia de Nexavar no tratamento do carcinoma de células renais avançado (CCR) foram estudadas nos seguintes dois estudos clínicos: O estudo 1 (estudo 11213) foi um estudo de Fase III, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo em 903 doentes. Apenas foram incluídos doentes com evidente carcinoma das células renais e risco MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) baixo e intermédio. Os objetivos primários foram a sobrevivência global e a sobrevivência sem progressão (SSP). Aproximadamente metade dos doentes teve 0 na escala de estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) e metade dos doentes apresentavam-se no grupo de prognóstico baixo do MSKCC. A SSP foi avaliada através de uma revisão radiológica cega independente, utilizando os critérios RECIST. A análise SSP foi realizada aos 342 acontecimentos em 769 doentes. A mediana da SSP foi de 167 dias para os doentes aleatorizados a Nexavar em comparação com 84 dias para os doentes do grupo placebo (HR = 0,44; IC 95%: 0,35 – 0,55; p < 0,000001). A idade, o grupo de prognóstico MSKCC, ED ECOG e a terapêutica anterior não afetaram a dimensão do efeito do tratamento. Foi realizada uma análise interina da sobrevivência global (segunda análise interina) às 367 mortes em 903 doentes. O valor alfa nominal para esta análise foi de 0,0094. A mediana da sobrevivência foi de 19,3 meses para os doentes aleatorizados a Nexavar em comparação com 15,9 meses para os doentes placebo (HR = 0,77; IC 95%: 0,63 – 0,95; p = 0,015). No momento desta análise, cerca de 200 doentes tinham passado do grupo placebo para o tratamento com sorafenib. O estudo 2 foi um estudo de descontinuação de Fase II em doentes com metástases malignas incluindo CCR. Os doentes com doença estável tratados com Nexavar foram aleatorizados a placebo ou continuaram o tratamento com Nexavar. A sobrevivência sem progressão nos doentes com CCR foi significativamente superior no grupo Nexavar (163 dias) que no grupo placebo (41 dias) (p = 0,0001, HR = 0,29). Prolongamento do intervalo QT Num estudo de farmacologia clínica, foram registadas medições do QT/QTc em 31 doentes na linha de base (pré-tratamento) e pós-tratamento. Após um ciclo de tratamento de 28 dias, no momento de concentração máxima do sorafenib, o QTcB foi prolongado em 4 ± 19 mseg e o QTcF em 9 ± 18 mseg, quando comparado ao tratamento com placebo no estado basal. Nenhum indivíduo apresentou um QTcB ou QTcF > 500 mseg durante a monitorização do ECG pós-tratamento (ver secção 4.4). População pediátrica A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Nexavar em todos os subgrupos da população pediátrica no carcinoma da pélvis renal e do rim (excluindo nefroblastoma, nefroblastomatose, sarcoma das células claras, nefroma mesoblástico, carcinoma medular renal e tumor rabdoide do rim) e no carcinoma do ducto biliar intrahepático e do fígado (excluindo hepatoblastoma). 13 5.2 Propriedades farmacocinéticasAbsorção e distribuição Após a administração de comprimidos de Nexavar a biodisponibilidade média relativa é de 38 – 49% quando comparada com uma solução oral. A biodisponibilidade absoluta não é conhecida. Após administração oral, o sorafenib alcança o pico da concentração plasmática em aproximadamente 3 horas. Quando administrado com uma refeição rica em gorduras, a absorção de sorafenib foi reduzida em 30% em comparação com a administração em jejum. A média da Cmax e AUC aumentaram menos que proporcionalmente com doses para além de 400 mg administradas duas vezes ao dia. A ligação do sorafenib às proteínas plasmáticas humanas in vitro é de 99,5%. A administração de doses múltiplas de Nexavar durante 7 dias resultou numa acumulação de 2,5 a 7 vezes em comparação com a administração de doses únicas. As concentrações plasmáticas de sorafenib no estado estacionário são alcançadas no prazo de 7 dias, com uma relação pico vale de concentrações médias inferior a 2. Biotransformação e eliminação A semivida de eliminação do sorafenib é de aproximadamente 25 – 48 horas. O sorafenib é metabolizado principalmente no fígado e sofre metabolismo oxidativo, mediado pelo CYP3A4, assim como glucoronidação mediada pelo UGT1A9. Os conjugados de sorafenib podem dissociar-se no trato gastrointestinal pela atividade da glucuronidase bacteriana, permitindo a reabsorção do fármaco não conjugado. Foi demonstrado que a coadministração de neomicina interfere com este processo, diminuindo a biodisponibilidade média do sorafenib em 54%. No estado estacionário, o sorafenib representa cerca de 70 – 85% dos analitos circulantes no plasma. Foram identificados 8 metabolitos do sorafenib, dos quais cinco foram detetados no plasma. O principal metabolito circulante do sorafenib no plasma, a piridina N-óxido, apresenta uma potência in vitro semelhante à do sorafenib. No estado estacionário este metabolito representa cerca de 9 – 16% dos analitos circulantes. Após a administração oral de uma dose de 100 mg de uma formulação de sorafenib em solução, 96% da dose foi recuperada no prazo de 14 dias, com 77% da dose excretada nas fezes, e 19% da dose excretada na urina na forma de metabolitos glucoronidados. O sorafenib não alterado, representando 51% da dose, foi encontrado nas fezes mas não na urina indicando que a excreção biliar do fármaco inalterado pode contribuir para a eliminação do sorafenib. Farmacocinética em populações especiais As análises de dados demográficos sugerem que não existe relação entre a farmacocinética e a idade (até 65 anos), sexo ou peso corporal. População pediátrica Não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética do sorafenib em doentes pediátricos. Raça Não existem diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre indivíduos Caucasianos e Asiáticos. Compromisso renal Em quatro estudos clínicos de Fase I, a exposição no estado estacionário ao sorafenib foi semelhante em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado em comparação com a exposição em doentes com a função renal normal. Num estudo de farmacologia clínica (dose única de 400 mg de sorafenib), não se observou relação entre a exposição ao sorafenib e a função renal em indivíduos com função renal normal, compromisso renal ligeiro, moderado ou grave. Não existem dados para doentes necessitando de diálise. 14 Afeção hepática Em doentes com carcinoma hepatocelular (CHC) com afeção hepática Child-Pugh A ou B (ligeiro a moderado), os valores de exposição foram comparáveis e dentro do intervalo observado nos doentes sem afeção hepática. As farmacocinéticas do sorafenib em doentes sem CHC Child-Pugh A e B foram semelhantes à farmacocinética nos voluntários saudáveis. Não existem dados para doentes com afeção hepática Child-Pugh C (grave). O sorafenib é principalmente eliminado através do fígado e a exposição pode encontrar-se aumentada nesta população de doentes. 5.3 Dados de segurança pré-clínica O perfil de segurança pré-clínico do sorafenib foi avaliado em ratinhos, ratos, cães e coelhos. Os estudos de toxicidade de dose repetida revelaram alterações (degenerações e regenerações) em vários órgãos com exposições inferiores à exposição clínica antecipada (com base em comparações de AUC). Após exposição repetida a cães jovens e em crescimento, com exposições abaixo da exposição clínica, foram observados efeitos sobre o osso e dentes. As alterações consistiram num espessamento irregular da placa de crescimento femoral, hipocelularidade da medula óssea próxima da placa de crescimento alterada e alterações da composição da dentina. Em cães adultos não foram induzidos efeitos similares. Foi realizado o programa padrão de estudos de genotoxicidade e foram obtidos resultados positivos tais como um aumento de aberrações cromossómicas estruturais num ensaio in vitro em células de mamíferos (ovário de hamster chinês) para clastogenicidade na presença de ativação metabólica. O sorafenib não foi genotóxico no teste de Ames nem no ensaio in vivo de micronúcleos de rato. Um intermediário do processo de fabrico, que se encontra também presente na substância ativa final (< 0,15%), foi positivo para mutagénese num ensaio in vitro em células bacterianas (teste de Ames). Para além disso, o lote de sorafenib testado na bateria de genotoxicidade padrão incluía 0,34% de PAPE. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com sorafenib. Não foram realizados em animais estudos específicos com sorafenib para avaliação dos efeitos sobre a fertilidade. No entanto é de prever um efeito adverso sobre a fertilidade feminina e masculina pois os estudos de dose repetida em animais demonstraram alterações nos órgãos reprodutores masculinos e femininos com exposições inferiores à exposição clínica antecipada (com base na AUC). As alterações típicas consistiram em sinais de degeneração e retardação dos testículos, epidídimos, próstata e vesícula seminal de ratos. Os ratos fêmea apresentaram necrose central dos corpos lúteos e paragem do desenvolvimento folicular nos ovários. Os cães apresentaram degeneração tubular nos testículos e oligospermia. O sorafenib demonstrou ser embriotóxico e teratogénico quando administrado a ratos e coelhos com exposições inferiores à exposição clínica. Os efeitos observados incluem diminuição dos pesos corporais materno e fetal, um aumento do número de absorções fetais e um aumento do número de malformações externas e viscerais.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS6.1. Lista dos excipientesNúcleo do comprimido: Croscarmelose sódica Celulose microcristalina Hipromelose Laurilsulfato de sódio Estearato de magnésio 15 Revestimento do comprimido: Hipromelose Macrogol (3350) Dióxido de titânio (E 171) Óxido de ferro vermelho. (E 172)