KYPROLIS 60 MG PÓ PARA SOLUÇAO PARA PERFUSAO- CARFILZOMIB AMGEN (REFRIGERADO)

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KYPROLIS 60 MG PÓ PARA SOLUÇAO PARA PERFUSAO- (REFRIGERADO)
LABORATÓRIO: AMGEN
PRINCÍPIO ATIVO: CARFILZOMIB.
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Descrição

1. NOME DO MEDICAMENTO Kyprolis 60 mg de pó para solução para perfusão 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada frasco para injetáveis contém 60 mg de carfilzomib. Após reconstituição, 1 ml de solução contém 2 mg de carfilzomib. Cada ml da solução reconstituída contém 7 mg de sódio. Excipiente com efeito conhecido Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA Pó para solução para perfusão. Pó liofilizado branco a esbranquiçado. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona está indicado para o tratamento de adultos com mieloma múltiplo que receberam, pelo menos, uma terapêutica prévia (ver secção 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com Kyprolis deverá ser supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos antineoplásicos. Posologia Kyprolis é administrado por via intravenosa, através de uma perfusão de 10 minutos, em dois dias consecutivos, semanalmente durante três semanas (dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguido por um período de repouso de 12 dias (dias 17 a 28). Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento. Kyprolis é administrado numa dose inicial de 20 mg/m2 (dose máxima de 44 mg) no ciclo 1 nos dias 1 e 2. Se tolerada, a dose deve ser aumentada para 27 mg/m2 (dose máxima de 60 mg) no dia 8 do ciclo 1. O tratamento pode ser continuado até ocorrer progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O tratamento com Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona por mais do que 18 ciclos deve ser baseado numa avaliação individual do benefício-risco, visto que a informação de tolerabilidade e toxicidade do carfilzomib para além dos 18 ciclos é limitada (ver secção 5.1). A dose é calculada a partir da área de superfície corporal (ASC) do doente. Os doentes com uma ASC superior a 2,2 m2 devem receber uma dose baseada na ASC de 2,2 m2 . Não são necessários ajustes de dose para alterações de peso iguais ou inferiores a 20%. A partir do ciclo 13, as doses de Kyprolis dos dias 8 e 9 são suprimidas. 3 Em combinação com Kyprolis, lenalidomida é administrada por via oral na dose de 25 mg nos dias 1– 21 e a dexametasona é administrada por via oral ou intravenosa, na dose de 40 mg, nos dias 1, 8, 15 e 22 dos ciclos de 28 dias. De acordo com as recomendações do atual resumo das características do medicamento da lenalidomida, deve ser considerada redução apropriada de dose para a dose inicial de lenalidomida, por exemplo, em doentes com compromisso renal de base. A dexametasona deve ser administrada 30 minutos a 4 horas antes de Kyprolis. Tabela 1 Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona Ciclo 1 Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Dia 1 Dia 2 Dias 3–7 Dia 8 Dia 9 Dias 10–14 Dia 15 Dia 16 Dias 17–21 Dia 22 Dias 23-28 Kyprolis (mg/m2 ): 20 20 – 27 27 – 27 27 – – – Dexametasona 40 mg – – 40 mg – – 40 mg – – 40 m g – Lenalidomida 25 mg diários – – Ciclos 2-12 Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Dia 1 Dia 2 Dias 3–7 Dia 8 Dia 9 Dias 10–14 Dia 15 Dia 16 Dias 17–21 Dia 22 Dias 23-28 Kyprolis (mg/m2 ): 27 27 – 27 27 – 27 27 – – – Dexametasona 40 mg – – 40 mg – – 40 mg – – 40 m g – Lenalidomida 25 mg diários – – Ciclos 13 e seguintes Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Dia 1 Dia 2 Dias 3– 7 Dia 8 Dia 9 Dias 10–14 Dia 15 Dia 16 Dias 17–21 Dia 22 Dias 23-28 Kyprolis (mg/m2 ): 27 27 – – – – 27 27 – – – Dexametasona 40 mg – – 40 mg – – 40 mg – – 40 m g – Lenalidomida 25 mg diários – – Medicamentos concomitantes Para diminuir o risco de reativação do herpes zóster deverá ser considerada profilaxia antiviral em doentes tratados com Kyprolis. A maioria dos doentes incluídos nos estudos com Kyprolis receberam profilaxia antiviral; devido a este facto, não é possível calcular a verdadeira incidência de infeção de herpes zoster em doentes tratados com Kyprolis. É recomendada tromboprofilaxia em doentes que estão sendo tratados com Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona, e deve ser baseada numa avaliação dos riscos subjacentes e estado clínico do doente. Consultar os atuais resumos das características dos medicamentos da lenalidomida e da dexametasona para outros medicamentos concomitantes que possam ser necessários, tais como a utilização em profilaxia de antiácidos. 4 Hidratação, monitorização de líquidos e eletrólitos É necessária hidratação adequada antes da administração da dose no ciclo 1, especialmente em doentes com risco elevado de síndrome de lise tumoral ou de toxicidade renal. Todos os doentes devem ser avaliados quanto a evidência de sobrecarga de volume e as necessidades de fluídos devem ser ajustadas às necessidades individuais do doente. O volume total de fluídos pode ser ajustado por indicação clínica em doentes com insuficiência cardíaca de base ou em risco de insuficiência cardíaca (ver secção 4.4). As recomendações para hidratação incluem quer fluidos orais (30 ml/kg/dia durante 48 horas antes do dia 1 do ciclo 1), quer fluidos intravenosos (250 ml a 500 ml de fluidos intravenosos adequados antes de cada dose no ciclo 1). Após a administração de Kyprolis no ciclo 1 administre mais 250 ml a 500 ml de fluidos por via intravenosa, conforme necessário. Se necessário, continue a hidratação oral e/ou intravenosa nos ciclos seguintes. Os níveis séricos de potássio devem ser mensalmente, ou mais frequentemente monitorizados durante o tratamento com Kyprolis, tal como clinicamente indicado dependendo dos níveis de potássio avaliados antes do início de tratamento, da terapia concomitante (p. ex. medicamentos conhecidos por aumentar o risco de hipocaliemia) e comorbilidades associadas. Modificações de dose recomendadas As doses devem ser modificadas com base na toxicidade de Kyprolis. As ações recomendadas e as modificações de dose são apresentadas na tabela 2. A partir de 27 mg/m2 até 20 mg/m2 ou desde 20 mg/m2 até 15 mg/m2 é considerada a redução da dose em 1 nível. Tabela 2. Modificações de dose durante o tratamento com Kyprolis Toxicidade hematológica Ação recomendada • Contagem absoluta de neutrófilos < 0,5 x109 /l (ver secção 4.4) • Parar a dose – Em caso de recuperação para ≥ 0,5 x109 /l, continuar no mesmo nível de dose • Para descidas posteriores para < 0,5 x109 /l, seguir as mesmas recomendações acima indicadas e considerar reduzir a dose em 1 nível ao reiniciar Kyprolis • Neutropenia febril • Contagem absoluta de neutrófilos < 0,5 x 109 /l e uma temperatura oral > 38,5ºC ou duas leituras consecutivas de > 38,0ºC em 2 horas • Parar a dose • Se a contagem absoluta de neutrófilos regressar ao valor de base e a febre desaparecer, reiniciar no mesmo nível de dose. • Contagem de plaquetas < 10 x109 /l ou evidência de hemorragia com trombocitopenia (ver secção 4.4) • Parar a dose – Em caso de recuperação para ≥ 10 x109 /l e/ou se a hemorragia estiver controlada continuar no mesmo nível de dose • Para descidas posteriores para < 10 x109 /l seguir as mesmas recomendações acima indicadas e considerar reduzir a dose em 1 nível ao reiniciar Kyprolis Toxicidade não-hematológica (renal) Ação recomendada • Creatinina sérica igual ou superior a 2 × valor de base; ou • Depuração da creatinina < 15 ml/min (ou depuração da creatinina diminui para ≤ 50% do valor de base) ou necessidade de diálise (ver secção 4.4) • Parar a dose e continuar a monitorizar a função renal (creatinina sérica ou depuração da creatinina) – Kyprolis deve ser reiniciado quando a função renal tiver recuperado para valores dentro de 25% do valor de base; considerar reiniciar reduzindo a dose em 1 nível • No caso de doentes submetidos a diálise em tratamento com Kyprolis, a dose deve ser administrada após a sessão de diálise 5 Outras toxicidades não-hematológicas Ação recomendada • Todas as outras toxicidades não hematológicas de grau 3 ou 4 (ver secção 4.4) • Parar até à resolução ou regresso ao valor de base • Ponderar reiniciar o tratamento programado seguinte reduzindo a dose em 1 nível. Populações especiais Compromisso renal Doentes com compromisso renal moderado ou grave foram excluídos dos estudos de combinação Kyprolis-lenalidomida. Deve ser considerada redução de dose apropriada para a dose inicial de lenalidomida em doentes com compromisso renal de base de acordo com as recomendações no Resumo das características do medicamento da lenalidomida. Não são necessários ajustes da dose inicial para o Kyprolis em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave de base nem em doentes em diálise crónica. Dado que não foram estudadas as concentrações de Kyprolis durante a diálise, o medicamento deve ser administrado após a sessão de diálise (ver secção 5.2). Em estudos clínicos de fase 3 a incidência dos acontecimentos adversos de insuficiência renal aguda foi maior em doentes com depuração de creatinina de base inferior do que nos doentes com depuração de creatinina de base superior. A função renal deve ser monitorizada, pelo menos, mensalmente ou em concordância com as orientações de prática clínica aceites, particularmente em doentes com depuração de creatina de base inferior. Compromisso hepático Os doentes com insuficiência hepática não foram avaliados sistematicamente (ver secção 5.2). As enzimas hepáticas e a bilirrubina devem ser monitorizadas no início do tratamento e mensalmente durante o tratamento com carfilzomib, independentemente dos valores de base. Doentes idosos No geral, a incidência nos indivíduos de certos acontecimentos adversos (incluindo insuficiência cardíaca) em ensaios clínicos foi maior para os doentes com ≥ 75 anos de idade, em comparação com doentes com < 75 anos de idade (ver secção 4.4). População pediátrica A segurança e a eficácia de Kyprolis em doentes pediátricos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Modo de administração Kyprolis é para ser administrado por via intravenosa através de perfusão de 10 minutos. Não deve ser administrado sob a forma de bólus. A linha de administração intravenosa deverá ser irrigada com uma solução de cloreto de sódio normal ou com uma solução injetável de glucose a 5% imediatamente antes e depois da administração de Kyprolis. Não misturar Kyprolis com outros medicamentos nem administrar em perfusão com outros medicamentos. Para instruções sobre a reconstituição do medicamento antes da administração, consultar a secção 6.6. 6 4.3 Contraindicações • Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. • Mulheres que estejam a amamentar (ver secção 4.6) Dado que Kyprolis é administrado em combinação com outros medicamentos, consulte os seus resumos das características do medicamento para contraindicações adicionais. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Dado que Kyprolis é administrado em combinação com outros medicamentos, antes de iniciar o tratamento com Kyprolis tem que se consultar o resumo das características do medicamento destes outros medicamentos. Uma vez que a lenalidomida é utilizada em combinação com Kyprolis, deverá ser dada especial atenção ao teste de gravidez para a lenalidomida e medidas para prevenção são necessárias (ver secção 4.6). Doenças cardíacas Após a administração de Kyprolis verificou-se o aparecimento de insuficiência cardíaca ou o seu agravamento (p.ex. insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar, diminuição da fração de ejeção), isquémia do miocárdio e enfarte. Ocorreu morte por paragem cardíaca dentro de um dia após a administração de Kyprolis e foram reportados desfechos fatais com insuficiência cardíaca e enfarte do miocárdio. Apesar de ser necessária hidratação adequada antes das doses no ciclo 1, todos os doentes devem ser monitorizados sobre a evidência de sobrecarga de volume, especialmente doentes com risco de insuficiência cardíaca. O volume total de fluídos pode ser ajustado por indicação médica em doentes com insuficiência cardíaca de base ou com risco de insuficiência cardíaca (ver secção 4.2). Pare Kyprolis em caso de eventos cardíacos de grau 3 ou 4 até à recuperação e considere reiniciar Kyprolis reduzindo a dose em 1 nível com base na avaliação benefício-risco (ver secção 4.2). O risco de insuficiência cardíaca encontra-se aumentado em doentes idosos (≥ 75 anos). Não foram elegíveis para os ensaios clínicos doentes com insuficiência cardíaca de Classe III e IV segundo a classificação da New York Heart Association (NYHA), com enfarte do miocárdio recente e com alterações da condução cardíaca não controlados através de medicamentos. Estes doentes poderão estar em risco acrescido para complicações cardíacas. Os doentes com sinais ou sintomas de NYHA Classe III ou IV de insuficiência cardíaca, história recente de enfarte do miocárdio (nos últimos 4 meses), e os doentes com angina não controlada ou arritmias, devem ter uma avaliação clínica completa, antes de se iniciar o tratamento com Kyprolis. Esta avaliação deve otimizar o estado do doente, com especial atenção para a pressão arterial e controle de fluidos. Posteriormente os doentes devem ser tratados com cuidado e serem seguidos de perto. Alterações eletrocardiográficas Foi reportado em estudos clínicos casos de prolongamento do intervalo QT. Não pode ser excluído um efeito do Kyprolis no intervalo QT (ver secção 5.1). Toxicidade pulmonar A síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA), insuficiência respiratória aguda e doença infiltrativa difusa pulmonar aguda, como pneumonia e doença intersticial pulmonar, ocorreram em doentes a receber Kyprolis. Alguns destes acontecimentos foram fatais. Avaliar e parar Kyprolis até estar resolvido e considerar a possibilidade de reiniciar Kyprolis com base numa avaliação benefíciorisco (ver secção 4.2). 7 Hipertensão pulmonar Tem sido reportada hipertensão pulmonar em doentes tratados com Kyprolis. Alguns destes acontecimentos foram fatais. Avaliar conforme apropriado. Em caso de hipertensão pulmonar pare Kyprolis até estar resolvida ou ter regressado ao nível de base e considerar a possibilidade de reiniciar Kyprolis com base numa avaliação de benefício-risco (ver secção 4.2). Dispneia Foi frequentemente reportada dispneia em doentes tratados com Kyprolis. Avaliar a dispneia para excluir doenças cardiopulmonares, incluindo insuficiência cardíaca e síndromes pulmonares. Pare Kyprolis para grau 3e 4 de dispneia até estar resolvida ou ter regressado ao nível de base e considere a possibilidade de reiniciar Kyprolis com base numa avaliação de benefício-risco (ver secção 4.2 e 4.8). Hipertensão Hipertensão, incluindo crise hipertensiva e emergência por hipertensão, tem sido observada com Kyprolis. Alguns destes acontecimentos foram fatais. Todos os doentes devem ser avaliados regularmente para a hipertensão e tratados conforme necessário. Se a hipertensão não pode ser controlada, a dose de Kyprolis deve ser reduzida. Em caso de crises hipertensivas, pare Kyprolis até estar resolvido ou até voltar ao valor inicial e considere a possibilidade de reiniciar Kyprolis com base numa avaliação de benefício-risco (ver secção 4.2). Insuficiência renal aguda Foram reportados casos de insuficiência renal aguda em doentes em tratamento com Kyprolis. A insuficiência renal aguda foi reportada com maior frequência em doentes com mieloma múltiplo avançado em recaída e refratário que receberam Kyprolis em monoterapia. Em estudos clínicos de fase 3 a incidência dos acontecimentos adversos de insuficiência renal aguda foi superior em doentes com depuração de creatinina de base inferior do que nos doentes com depuração de creatinina de base superior. Na maioria dos doentes a depuração de creatinina foi estável ao longo do tempo. A função renal deve ser monitorizada, pelo menos mensalmente ou em concordância com as orientações de prática clínica aceites, particularmente nos doentes com depuração de creatinina de base inferior. Reduza ou pare a dose conforme necessário (ver secção 4.2). Síndrome de lise tumoral Foram reportados casos de síndrome de lise tumoral (SLT), alguns com desfecho fatal, em doentes que receberam tratamento com Kyprolis. Doentes com uma elevada carga tumoral devem ser considerados de risco acrescido para SLT. Certifique-se que os doentes estão bem hidratados antes da administração de Kyprolis no ciclo 1 e nos ciclos seguintes conforme necessário (ver secção 4.2). Deverão ser considerados medicamentos para diminuir o ácido úrico em doentes com risco elevado para SLT. A evidência de SLT deve ser monitorizada durante o tratamento, incluindo avaliações regulares dos eletrólitos séricos, e tratamento imediato. Pare Kyprolis até à resolução da SLT (ver secção 4.2). Reações relacionadas com a perfusão Foram reportadas reações relacionadas com a perfusão, incluindo reações potencialmente fatais, em doentes em tratamento com Kyprolis. Os sintomas podem incluir febre, arrepios, artralgia, mialgia, rubor facial, edema facial, vómitos, fraqueza, dispneia, hipotensão, síncope, aperto no peito ou angina. Estas reações podem ocorrer imediatamente após ou até 24 horas após a administração de Kyprolis. Dexametasona deve ser administrada antes de Kyprolis para diminuir a incidência e gravidade das reações (ver secção 4.2). 8 Trombocitopenia Kyprolis causa trombocitopenia com o valor mais baixo de plaquetas observado entre os dias 8 ou 15 de cada ciclo de 28 dias, com recuperação para a contagem de plaquetas de base no início do ciclo seguinte (ver secção 4.8). As contagens de plaquetas deverão ser monitorizadas com frequência durante o tratamento com Kyprolis. Reduza ou pare a dose conforme apropriado (ver secção 4.2). Toxicidade hepática Foram reportados casos de insuficiência hepática, que incluíram casos fatais. Kyprolis pode provocar o aumento das transaminases séricas (ver secção 4.8). Reduza ou pare a dose conforme apropriado (ver secção 4.2). As enzimas hepáticas e bilirrubina devem ser monitorizadas no início do tratamento e mensalmente durante o tratamento com carfilzomib, independentemente dos valores de base. Microangiopatia trombótica Foram reportados casos de microangiopatia trombótica, incluindo púrpura trombocitopénica trombótica e síndrome hemolítica urémica (PTT/SHU), em doentes que receberam Kyprolis. Alguns destes casos foram fatais. Sinais e sintomas de PTT/SHU devem ser monitorizados. Caso se suspeite deste diagnóstico, pare Kyprolis e avalie os doentes para possível PTT/SHU. Se o diagnóstico de PTT/SHU for excluído poderá reiniciar Kyprolis. Desconhece-se a segurança de reiniciar o tratamento com Kyprolis em doentes que experienciaram anteriormente PTT/SHU. Síndrome de encefalopatia posterior reversível Casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) foram reportados em doentes a receber Kyprolis. PRES, anteriormente designado como síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR), é uma doença neurológica rara, que se pode manifestar com convulsão, cefaleia, letargia, confusão, cegueira, alteração da consciência e outras perturbações visuais e neurológicas, juntamente com hipertensão, sendo o diagnóstico confirmado por neurarradiologia. Kyprolis deve ser interrompido caso se suspeite de PRES. Desconhece-se a segurança de reiniciar o tratamento com Kyprolis em doentes que experienciaram anteriormente PRES. Contraceção Doentes do sexo feminino com potencial para engravidar (e/ou os seus parceiros) têm que usar métodos contracetivos eficazes durante e por um mês após o tratamento. Doentes do sexo masculino têm que usar métodos contracetivos eficazes durante e por 3 meses após o tratamento caso a sua parceira esteja grávida ou tenha potencial para engravidar e não use contraceção eficaz (ver secção 4.6). Carfilzomib pode diminuir a eficácia dos contracetivos orais (ver secção 4.5). Conteúdo em sódio Este medicamento contém 0,3 mmol (7 mg) de sódio. Isto deve ser tido em consideração em doentes com uma dieta de sódio controlada. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Carfilzomib é maioritariamente metabolizado via atividade das peptidase e epóxido hidrolase e, consequentemente, é pouco provável que o perfil farmacocinético de carfilzomib seja afetado pela administração concomitante de inibidores e indutores do citocromo P450. Estudos in vitro indicaram que carfilzomib não induziu o CYP3A4 humano em meio de cultura fresco de hepatócitos humanos. Um ensaio clínico que utilizou midazolam oral como substrato do CYP3A demonstrou que a farmacocinética de midazolam não foi afetada pela administração concomitante de carfilzomib, o que indica que não se prevê que carfilzomib iniba o metabolismo dos substratos dos 9 CYP3A4/5 e não é um indutor dos CYP3A4 em indivíduos humanos. Contudo, desconhece-se se carfilzomib é um indutor do CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2B6 em concentrações terapêuticas. Deve-se ter cuidado quando carfilzomib é combinado com medicamentos que são substratos destas enzimas, tais como contracetivos orais. Devem ser tomadas medidas eficazes para evitar a gravidez (ver secção 4.6, e consulte também o atual resumo das características do medicamento da lenalidomida), deve ser utilizado um método alternativo de contraceção eficaz se o doente estiver a usar contracetivos orais. Carfilzomib não inibe a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 in vitro e, portanto, não está previsto que influencie a exposição dos medicamentos que são substratos destas enzimas como resultado da inibição. Carfilzomib é uma P-glicoproteína (P-gp) mas não um substrato da BCRP. No entanto, uma vez que Kyprolis é administrado por via intravenosa e extensamente metabolizado, é pouco provável que o perfil farmacocinético de carfilzomib seja afetado pelos inibidores ou indutores de P-gp ou da BCRP. Em concentrações in vitro (3 µM) mais baixas do que as esperadas em doses terapêuticas, carfilzomib inibe o transporte de efluxo da digoxina, um substrato da P-gp, em 25%. Deve-se ter cuidado quando carfilzomib é combinado com substratos da P-gp (por exemplo, digoxina, colchicina). In vitro, carfilzomib inibe OATP1B1 com um IC50 = 2,01µM, no entanto desconhece-se se carfilzomib pode ou não inibir outros transportadores OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 e BSEP a nível sistémico. Apesar disso, considerando a eliminação rápida de carfilzomib, um declínio rápido notável na concentração sistémica 5 minutos após o final da perfusão, o risco de interações clinicamente relevantes com substratos destes transportadores é provavelmente baixo. Não está ainda estabelecida a inibição das enzimas UDP glucuronosiltransferase (UGT) pelo carfilzomib. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Mulheres com potencial para engravidar /Contraceção em homens e mulheres Doentes do sexo feminino com potencial para engravidar (e/ou os seus parceiros) têm que usar métodos contracetivos eficazes durante e por um mês após tratamento. Não se pode excluir que a eficácia dos contracetivos orais pode ser reduzida durante o tratamento com carfilzomib (ver secção 4.5). Além disso, devido a um aumento do risco de eventos tromboembólicos venosos associado com carfilzomib, as mulheres devem evitar a utilização de contracetivos hormonais que estão associados com um risco de trombose durante o tratamento com carfilzomib (ver secção 4.8). Se um doente está a utilizar contracetivos orais ou um método de contraceção hormonal, que está associado a um risco de trombose, o doente deve mudar para um método alternativo de contraceção eficaz. Doentes do sexo masculino têm que usar métodos contraceptivos eficazes durante e por 3 meses após tratamento caso a sua parceira esteja grávida ou tenha potencial para engravidar não usando contraceção eficaz. Gravidez Não há dados da utilização de carfilzomib em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Com base no seu mecanismo de ação e resultados em animais, Kyprolis pode provocar lesões fetais quando administrado a mulheres grávidas. Kyprolis não deve ser usado durante a gravidez a menos que o potencial benefício ultrapasse o potencial risco para o feto. Se Kyprolis for utilizado durante a 10 gravidez ou se a doente engravidar enquanto estiver medicada com este medicamento, a doente deverá ser informada acerca do eventual risco para o feto. Lenalidomida está estruturalmente relacionada com a talidomida. Talidomida é uma substância ativa teratogénica humana conhecida que causa defeitos de nascença graves potencialmente fatais. Se a lenalidomida for administrada durante a gravidez é de prever um efeito teratogénico da lenalidomida no ser humano. Todas as doentes devem cumprir as condições do Programa de Prevenção da Gravidez da lenalidomida a menos que exista uma prova segura de que a doente não tem potencial para engravidar. Consulte o atual resumo das características do medicamento da lenalidomida. Amamentação Desconhece-se se carfilzomib ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Com base nas suas propriedades farmacológicas, o risco para o lactente não pode ser excluído. Consequentemente, a amamentação está contraindicada durante e por, pelo menos, 2 dias após o tratamento com Kyprolis, como medida de precaução. Fertilidade Não foram efetuados estudos de fertilidade em animais (ver secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Kyprolis sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Em ensaios clínicos foi observada fadiga, tonturas, desmaio, visão turva, sonolência e/ou queda da tensão arterial. Os doentes em tratamento com Kyprolis devem ser advertidos para não conduzirem ou utilizar máquinas caso sintam algum destes sintomas. 4.8 Efeitos indesejáveis Resumo do perfil de segurança As reações adversas mais graves que podem ocorrer durante o tratamento com Kyprolis incluem: toxicidade cardíaca, toxicidade pulmonar, hipertensão pulmonar, dispneia, hipertensão incluindo crises hipertensivas, insuficiência renal aguda, síndrome de lise tumoral, reações relacionadas com a perfusão, trombocitopenia, toxicidade hepática, PRES e PTT/SHU. Em estudos clínicos com Kyprolis, ocorreram tipicamente cedo no decorrer da terapia com Kyprolis toxicidade cardíaca e dispneia (ver secção 4.4). As reações adversas mais frequentes (que ocorreram em > 20% dos doentes) foram: anemia, fadiga, diarreia, trombocitopenia, náuseas, pirexia, dispneia, infeção do trato respiratório, tosse e edema periférico. Tabela com a lista das reações adversas As reações adversas são apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e por categoria de frequência (tabela 3). As categorias de frequência foram determinadas pela taxa de incidência bruta reportada por cada reação adversa num conjunto de estudos clínicos agrupados (n = 2.044). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de sistema de órgãos e categoria de frequência. 11 Tabela 3 Tabela com a lista das Reações Adversas Classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA Muito frequente (≥ 1/10) Frequente (≥ 1/100 a < 1/10) Pouco frequente (≥ 1/1.000 a < 1/100) Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Infeções e infestações Pneumonia Infeção das vias respiratórias Nasofaringite Sépsis Gripe Infeção das vias urinárias Bronquite Infeção viral Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade ao medicamento Doenças do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia Neutropenia Anemia Linfopenia Neutropenia febril Leucopenia SHU PTT Microangiopatia trombótica Doenças do metabolismo e da nutrição Hipocaliemia Hiperglicemia Apetite diminuído Desidratação Hipercaliemia Hipomagnesemia Hiponatremia Hipercalcemia Hipocalcemia Hipofosfatemia Hiperuricemia Hipoalbuminemia Síndrome de lise tumoral Perturbações do foro psiquiátrico Insónia Ansiedade Doenças do sistema nervoso Tonturas Neuropatia periférica Cefaleia Parestesia Hipoestesia Acidente vascular cerebral PRES Afeções oculares Cataratas Visão turva Cardiopatias Insuficiência cardíaca Fibrilação atrial Taquicardia Palpitações Paragem cardíaca Enfarte do miocárdio Isquémia do miocárdio Fração de ejeção diminuída Pericardite Derrame pericárdico Vasculopatias Hipertensão Trombose venosa profunda Hipotensão Afrontamento Crise hipertensiva Emergência por hipertensão Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia Tosse Embolismo pulmonar Edema pulmonar Epistaxe Dor orofaríngea Disfonia Pieira Hipertensão pulmonar SDRA Insuficiência respiratória aguda Doença pulmonar intersticial Pneumonite Doenças gastrointestinais Vómitos Diarreia Obstipação Dor abdominal Náuseas Dispepsia Dor de dentes Perfuração gastrointestinal 12 Classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA Muito frequente (≥ 1/10) Frequente (≥ 1/100 a < 1/10) Pouco frequente (≥ 1/1.000 a < 1/100) Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Afeções hepatobiliares Aumento da alanina aminotransferase Aumento da aspartato aminotransferase Aumento da gama glutamil transferase Hiperbilirrubinemia Insuficiência hepática Colestase Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Exantema Prurido Eritema Hiperidrose Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Lombalgia Artralgia Dor nas extremidades Espasmos musculares Dor músculo-esquelética Dor torácica músculoesquelética Dor óssea Mialgia Fraqueza muscular Doenças renais e urinárias Aumento da creatinina sérica Insuficiência renal aguda Insuficiência renal Compromisso renal Diminuição da depuração renal da creatinina Perturbações gerais e alterações no local de administração Reação relacionada com a perfusão Pirexia Edema periférico Astenia Fadiga Dor torácica Dor Reação no local da perfusão Arrepios Insuficiência multiorgânica Exames complementares de diagnóstico Aumento da proteína creativa Aumento do ácido úrico sérico Descrição de reações adversas selecionadas Insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio e isquémia do miocárdio Em estudos clínicos com Kyprolis, ocorreram geralmente no início do tratamento com Kyprolis (< 5 ciclos) insuficiência cardíaca (reportada aproximadamente em 7% dos doentes), enfarte do miocárdio (reportada aproximadamente em 2% dos doentes) e isquémia do miocárdio (reportada aproximadamente em 1% dos doentes). Aproximadamente 65% dos acontecimentos de insuficiência cardíaca, 75% dos acontecimentos de enfarte do miocárdio e 83% dos acontecimentos de isquémia do miocárdio foram acontecimentos de grau ≥ 3. Para o tratamento médico de doenças cardíacas durante o tratamento com Kyprolis, ver secção 4.4. Dispneia Nos ensaios clínicos com Kyprolis foi reportada dispneia em cerca de 30% dos doentes. A maioria das reações adversas de dispneia foram não graves (> 15% dos acontecimentos de dispneia foram de grau ≥ 3), foram resolvidas, raramente resultaram na descontinuação do tratamento, tendo o seu aparecimento surgido no início do estudo (< 3 ciclos). Para o controlo clínico da dispneia durante o tratamento com Kyprolis, ver secção 4.4. 13 Hipertensão incluindo crises hipertensivas Ocorreram crises hipertensivas (urgências hipertensivas ou emergências por hipertensão) após administração de Kyprolis. Alguns destes acontecimentos foram fatais. Em estudos clínicos, ocorreram acontecimentos adversos hipertensivos em aproximadamente 20% dos doentes e aproximadamente 30% destes acontecimentos foram de grau ≥ 3, mas crises hipertensivas ocorreram em < 0.5% dos doentes. A incidência de acontecimentos adversos hipertensivos foi semelhante entre aqueles com ou sem uma história clínica anterior de hipertensão. Para o controlo clínico da hipertensão durante o tratamento com Kyprolis ver secção 4.4. Trombocitopenia Foi reportada trombocitopenia em cerca de 40% dos indivíduos em estudos clínicos com Kyprolis e aproximadamente 60% destes eventos foram de grau ≥ 3. Kyprolis provoca trombocitopenia através da inibição da renovação de plaquetas pelos megacariócitos resultando numa trombocitopenia clássica cíclica com o valor mais baixo de plaquetas a ocorrer cerca do dia 8 ou 15 de cada ciclo de 28 dias e habitualmente associada à recuperação para os valores de base no início do ciclo seguinte. Para o controlo clínico da trombocitopenia durante o tratamento com Kyprolis, ver secção 4.4. Insuficiência hepática Foram reportados casos de insuficiência hepática, incluindo casos fatais, em < 1% de doentes que participaram em estudos clínicos com Kyprolis. Para o controlo clínico da toxicidade hepática durante o tratamento com Kyprolis, ver secção 4.4. Outras populações especiais Doentes idosos (≥ 75 anos) De uma forma global, a incidência de determinados acontecimentos adversos (incluindo arritmias cardíaca, insuficiência cardíaca (ver secção 4.4) dispneia, leucopenia e trombocitopenia) em ensaios clínicos com Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona foi superior em doentes com ≥ 75 anos de idade, comparativamente a doentes com < 75 anos de idade. Notificação de suspeita de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V. 4.9 Sobredosagem Não existe atualmente informação suficiente para tirar conclusões sobre a segurança de doses mais elevadas do que as avaliadas em estudos clínicos. Foi reportado o aparecimento agudo de arrepios, hipotensão, insuficiência renal, trombocitopenia e linfopenia após a administração, por engano, de uma dose de 200 mg de Kyprolis. Não se conhece um antídoto específico para a sobredosagem com carfilzomib. Em caso de sobredosagem o doente deverá ser monitorizado, especificamente para as reações adversas ao Kyprolis listadas na secção 4.8. 14 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos, código ATC: L01XX45 Mecanismo de ação Carfilzomib é um tetrapeptídeo epoxicetona inibidor do proteassoma que se liga seletivamente e irreversivelmente ao N-terminal da treonina que contém os centros ativos do proteassoma 20S, a partícula proteolítica nuclear dentro do proteassoma 26S e que tem pouca ou nenhuma atividade contra outras classes de proteases. Carfilzomib teve atividades antiproliferativa e proapoptótica em modelos pré-clínicos de tumores hematológicos. Em animais, carfilzomib inibiu a atividade proteassómica no sangue e nos tecidos e retardou o crescimento do tumor em modelos de mieloma múltiplo. In vitro, carfilzomib demonstrou ter neurotoxicidade mínima e mínima reação a proteases não-proteassómicas. Efeitos farmacodinâmicos A administração intravenosa de carfilzomib resultou na supressão da atividade do proteassoma do tipo quimotripsina (CT-L) quando avaliada no sangue 1 hora após a primeira dose. Doses de ≥ 15 mg/m2 induziram consistentemente uma inibição (≥ 80%) da atividade CT-L do proteassoma. Adicionalmente, a administração de carfilzomib resultou na inibição da proteína de membrana latente 2 (PML2) e das subunidades do complexo endopeptidase multi-catalítico do tipo 1 (MECL1) do imunoproteassoma com intervalos entre 26% a 32% e 41% a 49%, respetivamente, a 20 mg/m2 . A inibição do proteassoma manteve-se por ≥ 48 horas após a primeira dose de carfilzomib em cada semana de administração. A combinação de doses com lenalidomida e dexametasona não afetou a inibição do proteassoma. Eficácia e segurança clínicas Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona no tratamento de doentes com mieloma múltiplo em recaída – estudo PX-171-009 (ASPIRE) A segurança e eficácia de Kyprolis foram avaliadas num estudo multicêntrico, aleatorizado e aberto em 792 doentes com mieloma múltiplo em recaída, que avaliou a combinação de Kyprolis com lenalidomida e dexametasona versus apenas lenalidomida e dexametasona, numa aleatorização 1:1. Foram excluídos do ensaio os doentes com as seguintes características: taxas de depuração da creatinina < 50 ml/min, insuficiência cardíaca congestiva de Classe III a IV segundo a classificação da NYHA, ou enfarte do miocárdio nos 4 meses anteriores, progressão da doença durante o tratamento com um regime com bortezomib, ou progressão da doença durante os primeiros 3 meses do início do tratamento com lenalidomida e dexametasona, ou progressão em qualquer momento durante o tratamento com lenalidomida e dexametasona se esta era a linha terapêutica mais recente do doente. Os critérios de elegibilidade do estudo permitiram que uma subpopulação de doentes com mieloma refratário ao bortezomib (n = 118) ou lenalidomida (n = 57) participasse no estudo. Os doentes aleatorizados foram definidos como refratários a uma terapia se cumprissem qualquer um dos 3 critérios seguintes: não-respondedores (< resposta mínima) a qualquer regime; progressão durante todo o regime; ou progressão no prazo de 60 dias após a conclusão de qualquer regime. Este estudo não avaliou o rácio benefício-risco na população refratária mais ampla. O tratamento com Kyprolis foi administrado durante um máximo de 18 ciclos exceto nos casos de progressão da doença ou toxicidade inaceitável, em que foi descontinuado antes. A administração de lenalidomida e dexametasona podia continuar até ocorrer progressão ou toxicidade inaceitável. O estado da doença e outras características de base foram bem equilibradas entre os dois braços, incluindo a idade (64 anos, variação 31-91 anos), o género (56% masculino), estado funcional ECOG (48% com estado funcional 1), mutações genéticas de alto risco que consistiam nos subtipos genéticos t(4;14), t(14;16), ou deleção 17p em ≥ 60% de plasmócitos (13%) mutações genéticas de risco 15 desconhecido (47%) e doença de base no estadio III do ISS (20%). Os doentes tinham recebido 1 a 3 linhas anteriores de tratamento (mediana de 2), incluindo o tratamento prévio com bortezomib (66%), talidomida (44%) e lenalidomida (20%). Os resultados do estudo PX-171-009 estão resumidos na tabela 4 e na figura 1 e figura 2. Tabela 4 Resumo da análise de eficácia no mieloma múltiplo em recaída estudo PX-171-009 Terapêutica combinada KRd Braço KRda (N = 396) Braço Rda (N = 396) PFS mediana em meses (IC 95%) 26,3 (23,3; 30,5) 17,6 (15,0; 20,6) HR (IC 95%); valor-p unilateralb 0,69 (0,57; 0,83); < 0,0001 OS mediana em meses (IC 95%) NE (NE, NE) NE (32,1; NE) HR (IC 95%); valor-p unilateralc 0,79 (0,63; 0,99); 0,0182 ORR n (%) 345 (87,1) 264 (66,7) sCR 56 (14,1) 17 (4,3) CR 70 (17,7) 20 (5,1) VGPR 151 (38,1) 123 (31,1) PR 68 (17,2) 104 (26,3) IC de 95% da ORR 83,4; 90,3 61,8; 71,3 Valor-p unilateralc < 0,0001 KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; Rd = lenalidomida e dexametasona; PFS = sobrevivência livre de progressão (progression-free survival); HR = taxa de risco (hazard ratio); IC = intervalo de confiança; OS = sobrevivência global (overall survival); ORR = taxa de resposta global (overall response rate); NE = não estimável; sCR = resposta completa restrita (stringent complete response); CR = resposta completa (complete response); VGPR = resposta parcial muito boa (very good partial response); PR = resposta parcial (partial response); IMWG = international myeloma working group EBMT = European Society of Blood and Marrow Transplantation a Tal como determinado por uma Comissão de Revisão Independente utilizando os critérios de resposta objetiva padronizados pelo IMWG/EBMT b Estatisticamente significativo c A análise intermédia da OS não cumpriu o limiar de paragem precoce especificado pelo protocolo para a OS (p = 0,0051); assim, devido à natureza hierárquica do desenho do estudo todos os valores-p seguintes são apenas para efeitos descritivos. Os doentes no braço de Kyprolis, lenalidomida e dexametasona (KRd) demonstraram melhoria da sobrevivência livre de progressão (PFS) comparativamente aos incluídos no braço da lenalidomida e dexametasona (Rd), (HR = 0,69, com um valor-p unilateral < 0,0001) que representa uma melhoria de 45% na PFS ou uma redução de 31% no risco de evento de acordo com os critérios de resposta objetiva padronizados dos International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT) pela Comissão de Revisão Independente (IRC). O benefício de PFS do KRd observou-se consistentemente em todos os subgrupos, inclusive nos doentes com ≥ 75 anos de idade (n = 96), doentes com alto risco (n = 100) ou doentes com mutações genéticas de risco desconhecido (n = 375), e doentes com depuração da creatinina de base de 30 – < 50 ml/min (n = 56). 16 Figura 1 Curva de Kaplan-Meier para a sobrevivência livre de progressão no mieloma múltiplo em recaídaa KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; Rd = lenadomida, dexametasona; PFS = sobrevivência livre de progressão (progression-free survival); HR = taxa de risco (hazard ratio); IC = intervalo de confiança; IMWG = International Myeloma Working Group; EBMT = European blood and marrow transplantation. Nota: A resposta e os resultados de PD foram determinados através dos critérios de resposta objetiva padronizados dos IMWG/EBMT. a Estudo PX-171-009 A taxa livre de eventos de Kaplan-Meier para a OS aos 24 meses foi 73,3% (IC 95%: 68,6% a 77,5%) no braço KRd e 65,0% (IC 95%: 59,9% a 69,5%) no braço Rd. 17 Figura 2 Curva de Kaplan-Meier para a sobrevivência global intermédia no mieloma múltiplo em recaídaa KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; Rd = lenadomida e dexametasona; OS = sobrevivência global (overall survival); NE = não estimável; HR = taxa de risco (hazard ratio); IC = intervalo de confiança Nota: A análise intermédia da OS não cumpriu o limiar de paragem precoce para OS especificado pelo protocolo OS (p = 0,0051). a Estudo PX-171-009 Os doentes em tratamento com KRd reportaram melhoria do Estado de Saúde Global, com pontuações superiores do Estado de Saúde Global/Qualidade de Vida (QoL) comparativamente ao braço Rd ao longo de 18 ciclos de tratamento (multiplicidade não ajustada do valor-p unilateral = 0,0001) avaliado pelo EORTC QLQ-C30, uma ferramenta validada para o mieloma múltiplo. Os valores-p para as pontuações da ORR e Estado de Saúde Global/Qualidade de Vida (QoL) são descritos com base no plano de ajuste da multiplicidade pré-especificado. Kyprolis em monoterapia em doentes com mieloma múltiplo em recaída e refratário Foi criada nova evidência clínica com Kyprolis em monoterapia, em doentes com mieloma múltiplo em recaída e refratário. O estudo PX-171-011 foi um estudo de fase 3, aleatorizado e aberto (n = 315; exigida a exposição a ≥ 3 terapêuticas prévias). Os doentes incluídos no estudo PX171-011 receberam um tratamento prévio mais intenso com menor função orgânica e medular, em comparação aos incluídos no estudo PX 171-009. O estudo PX 171-011 avaliou Kyprolis em monoterapia versus um braço de controlo (corticoesteroides e ciclofosfamida). O estudo não cumpriu o seu principal endpoint de eficácia de demonstrar a superioridade do Kyprolis sobre o braço de controlo na sobrevivência global (HR = 0,975 [IC 95%: 0,760-1,249]. O estudo PX 171-003A1 foi um estudo de braço único de fase 2 (n = 266; exigida a exposição a ≥ 2 terapêuticas prévias), que atingiu o seu objetivo primário de eficácia em ORR (22,9%), avaliado pela IRC. Eletrofisiologia cardíaca Foi realizada uma avaliação dos possíveis efeitos de carfilzomib na função cardíaca, analisando os ECG triplicados em 154 doentes com malignidade avançada, incluindo mieloma múltiplo, através de uma leitura com ocultação central. O efeito de carfilzomib na repolarização cardíaca usando o intervalo QT com correção de Fridericia (intervalo QTcF) e a análise das relações de concentração 18 QTc, demonstram não existir sinal claro de qualquer efeito dependente de dose. O limite superior do intervalo de confiança (IC) 95% unilateral para o efeito previsto na QTcF na Cmax foi 4,8 msec. Com correção de Bazett (intervalo QTcB) o limite superior do intervalo de confiança (IC) 95% unilateral para o efeito previsto na QTcB na Cmax foi 5,9 msec. População pediátrica A Agência Europeia do Medicamento dispensou a obrigatoriedade de apresentação dos resultados dos estudos com Kyprolis em todos os subgrupos de população pediátrica no mieloma múltiplo (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica). 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção A Cmax e AUC após uma perfusão intravenosa de 2 a 10 minutos de 27 mg/m2 foram de 4232 ng/ml e 379 ng•hr/ml, respetivamente. Após doses repetidas de Kyprolis de 15 e 20 mg/m2 , a exposição sistémica (AUC) e a semivida foram semelhantes nos dias 1 e 15 ou 16 do ciclo 1, sugerindo não haver acumulação sistémica de carfilzomib. Nas doses entre 20 e 36 mg/m2 , verificou-se um aumento dependente da dose na exposição. Distribuição O volume de distribuição médio em estado de equilíbrio de uma dose de 20 mg/m2 de carfilzomib foi 28 l. Quando testado in vitro, a ligação de carfilzomib a proteínas plasmáticas humanas foi, em média, 97% no intervalo de concentração de 0,4 a 4 micromolar. Biotransformação Carfilzomib foi rapidamente e extensamente metabolizado. Os principais metabolitos detetados em plasma e urina humanos e criados in vitro por hepatócitos humanos foram fragmentos peptídicos e o diol de carfilzomib, sugerindo que a clivagem da peptidase e a hidrólise de epóxido foram as principais vias de metabolismo. Os mecanismos mediados pelo citocromo P450 desempenharam um papel insignificante no metabolismo global de carfilzomib. Os metabolitos não têm atividade biológica conhecida. Eliminação Após a administração intravenosa de doses ≥ 15 mg/m2 , carfilzomib foi rapidamente eliminado da circulação sistémica com uma semivida ≤ 1 hora no dia 1 do ciclo 1. A depuração sistémica variou entre 151 e 263 l/hora e ultrapassou o fluxo sanguíneo hepático, sugerindo que carfilzomib tenha sido maioritariamente eliminado por via extra-hepática. Carfilzomib é maioritariamente eliminado pelo metabolismo com a subsequente excreção dos seus metabolitos na urina. Populações especiais Análises na população farmacocinética apontam para que não haja efeitos da idade ou género na farmacocinética de carfilzomib. Não foram concluídos estudos farmacocinéticos específicos em doentes com compromisso hepático (ver secção 4.4). O estado da função renal não teve efeito na depuração ou exposição de carfilzomib após administração única ou de doses repetidas em doses até 20 mg/m2 (ver secção 4.2). 19 5.3 Dados de segurança pré-clínica Carfilzomib foi clastogénico no teste de aberração cromossómica in vitro em linfócitos de sangue periférico. Carfilzomib não foi mutagénico no teste de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames) e não foi clastogénico no teste de micronúcleo in vivo na medula de ratinhos. Macacos aos quais foi administrada uma dose única de 3 mg/kg de carfilzomib em bólus intravenoso (o que corresponde a 36 mg/m2 e é similar à dose recomendada de 27 mg/m2 em humanos com base na ASC) apresentaram hipotensão, aumento da frequência cardíaca e aumento dos níveis séricos de troponina T. A repetição da administração de bólus intravenoso de carfilzomib em doses ≥ 2 mg/kg/dose em ratos e 2 mg/kg/dose em macacos utilizando regimes de dose semelhantes aos utilizados na prática clínica resultaram em mortalidades por toxicidade que ocorreram nos sistemas cardiovascular (insuficiência cardíaca, fibrose cardíaca, acumulação de líquido no pericárdio, hemorragia/degeneração cardíaca), gastrointestinal (necrose/hemorragia), renal (glomerulonefropatia, necrose tubular, disfunção) e pulmonar (hemorragia/inflamação). A dose de 2 mg/kg/dose em ratos é cerca de metade da dose recomendada de 27 mg/m2 em humanos com base na ASC. A dose mais alta não gravemente tóxica de 0,5 mg/kg nos macacos resultou em inflamação intersticial nos rins bem como uma glomerulopatia ligeira e inflamação cardíaca ligeira. Estas descobertas foram reportadas a 6 mg/m2 a qual está abaixo da dose recomendada de 27 mg/m2 em adultos. Não foram realizados estudos de fertilidade com carfilzomib. Não se observaram efeitos nos tecidos reprodutivos durante os estudos de toxicidade de 28 dias, de dose repetida, em ratos e macacos ou nos estudos de toxicidade crónica de 6 meses em ratos e de 9 meses em macacos. Carfilzomib provocou toxicidade embriofetal em coelhas grávidas em doses inferiores às de doentes a receber a dose recomendada. Carfilzomib não foi teratogénico quando administrado em ratos e coelhos durante a organogénese em doses até 2 mg/kg/dia, a qual é aproximadamente metade da dose recomendada de 27 mg/m2 em adultos com base na ASC. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Éter sulfobutil-betadex sódico Ácido cítrico anidro (E330) Hidróxido de sódio para ajuste do pH 6.2 Incompatibilidades Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos. Kyprolis pó para solução para perfusão não deve ser misturado com a solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%). 6.3 Prazo de validade Frasco para injetáveis com pó 3 anos. 20 Solução reconstituída A estabilidade química e física em uso da solução reconstituída no frasco para injetáveis, seringa, e da bolsa intravenosa foi demonstrada por 24 horas a 2°C – 8°C ou por 4 horas a 25°C. O tempo de intervalo desde a reconstituição da solução até à sua administração não pode ultrapassar as 24 horas. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja utilizado imediatamente, o tempo de armazenamento após abertura e as condições são da responsabilidade do utilizador e não deverão ser superiores a 24 horas à temperatura de 2°C°–°8°C, exceto se a reconstituição/diluição tiver sido feita em condições controladas e assepticamente validadas. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2°C – 8°C). Não congelar. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz. Para condições de conservação após reconstituição do medicamento, ver secção 6.3. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frasco para injetáveis de vidro transparente de tipo I, de 50 ml, com tampa laminada fechada com fluoropolímero elastomérico e selo de alumínio com tampa plástica flip off. Embalagem com um frasco para injetáveis. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Reconstituição e preparação para administração intravenosa Os frascos para injetáveis de Kyprolis não contêm conservantes antimicrobianos e destinam-se a uma única utilização. Devem ser cumpridas as técnicas assépticas apropriadas. A solução reconstituída contém carfilzomib numa concentração de 2 mg/ml. Antes da reconstituição leia, na íntegra, as instruções para preparação. 1. Retire o frasco para injetáveis do frigorífico apenas antes de o utilizar. 2. Calcule a dose (mg/m2 ) e o número de frascos para injetáveis necessários de Kyprolis através da ASC de base do doente. Os doentes com uma ASC superior a 2,2 m2 têm de receber uma dose baseada na ASC de 2,2 m2 . Não são necessários ajustes de dose para alterações de peso ≤ 20%. 3. Faça a reconstituição asséptica do conteúdo de cada frasco para injetáveis, injetando lentamente 29 ml de água estéril para injetáveis através da tampa e direcionando a solução para a PAREDE INTERNA DO FRASCO PARA INJETÁVEIS para minimizar a formação de espuma. 4. Agite suavemente e/ou inverta lentamente o frasco para injetáveis durante cerca de 1 minuto ou até a dissolução estar concluída. NÃO AGITE. Se surgir espuma, deixe a solução assentar no frasco para injetáveis até que a espuma desapareça (cerca de 5 minutos) e a solução se apresente límpida. 5. A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes da administração. O produto reconstituído deve ser uma solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada e não deve ser administrada se for observada qualquer descoloração ou partículas. 6. Elimine possíveis resíduos que tenham ficado no frasco para injetáveis. 21 7. Em alternativa, Kyprolis pode ser administrado através da utilização de bolsa intravenosa. 8. Quando administrado através de bolsa intravenosa, retirar a dose calculada do frasco para injetáveis e diluir para a bolsa intravenosa de 50 ml com solução injetável de 5% de glucose. Eliminação Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Países Baixos 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/1/15/1060/001 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu. ANEXO II A. FABRICANTES RESPONSÁVEIS PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE

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