Descrição
KANJINTI™
trastuzumabe
APRESENTAÇÕES
KANJINTI 150 mg pó liofilizado para solução injetável: cada embalagem contém um frasco-ampola com 150 mg de pó liofilizado de
trastuzumabe para injetável.
KANJINTI 420 mg pó liofilizado para solução injetável: cada embalagem contém um frasco-ampola com 420 mg de pó liofilizado de
trastuzumabe para solução injetável.
KANJINTI 420 mg pó liofilizado para solução injetável: cada embalagem contém um frasco-ampola com 420 mg de pó liofilizado de
trastuzumabe para solução injetável acompanhado de um frasco com 20 mL de diluente.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada frasco- ampola de 150 mg contém:
150 mg/ 7,2 mL
trastuzumabe ………………………………………………..…………………………………………………….. 21 mg/mL*
Excipientes: cloridrato de histidina, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato
20…………………………………………………………………………………………………………………….
q.s.
*Após reconstituição
Cada frasco-ampola de 420 mg contém:
420 mg/ 20 mL
trastuzumabe ………………………………………………..……………………………………………………. 21 mg/mL*
Excipientes: cloridrato de histidina, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato
20…………………………………………………………………………………………………………………
q.s.
*Após reconstituição
Cada frasco-ampola de diluente (solução para reconstituição para frasco-ampola de KANJINTI 420 mg multidose) contém:
20 mL
Excipientes: água para injeção (solução estéril aquosa com 1,1% de álcool benzílico). q.s.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAL DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Câncer de mama metastático
KANJINTI é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do
HER2:
• em monoterapia para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças
metastáticas;
• em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas
doenças metastáticas.
Câncer de mama inicial
KANJINTI é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:
• após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);
• após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;
• em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;
• em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com KANJINTI para câncer de mama localmente
avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.
Câncer gástrico avançado
KANJINTI, em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de
pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica,
HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
KANJINTI é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento clinico
do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre KANJINTI e o produto comparador Herceptin (trastuzumabe).
Dados de eficácia do KANJINTI
Estudo Comparativo entre KANJINTI e Herceptin (Estudo 20120283)
O Estudo 20120283 foi um estudo de similaridade clínica randomizado, duplo-cego, controlado em mulheres adultas com câncer de mama
inicial (EBC) HER2+ desenvolvido para comparar a segurança, eficácia, farmacocinética (PK) e imunogenicidade de KANJINTI com
Herceptin. O objetivo primário deste estudo era comparar o efeito do tratamento de KANJINTI com Herceptin com relação à resposta
patológica completa (pCR) em mulheres com EBC HER2+.
O Estudo 20120283 incluiu uma fase de quimioterapia inicial, uma fase neoadjuvante e uma fase adjuvante. De acordo com o padrão de
cuidado atual para pacientes com EBC HER2+ tratados com Herceptin, indivíduos incluídos receberam quimioterapia inicial consistindo
de 90 mg/m2 de epirrubicina e 600 mg/m2 de ciclofosfamida a cada 3 semanas por 4 ciclos. Uma vez concluída a quimioterapia inicial, os
indivíduos com função cardíaca adequada foram randomizados para receber o produto investigacional (KANJINTI ou Herceptin) mais 175
mg/m2 de paclitaxel a cada 3 semanas por 4 ciclos (80 mg/m2 de paclitaxel toda semana por 12 ciclos também foi permitido, se
considerado padrão de cuidado local). O produto investigacional foi administrado por um total de 4 ciclos a uma dose única IV de
8 mg/kg, seguida de doses de manutenção por infusão IV de 6 mg/kg a cada 3 semanas (fase neoadjuvante). Cirurgia (lumpectomia ou
mastectomia com dissecção do linfonodo sentinela ou dissecção do linfonodo auxiliar) foi concluída de 3 a 7 semanas após a última dose
do produto investigacional na fase neoadjuvante, seguida de análise de pCR em mama e gânglios linfáticos, o desfecho de eficácia
primário.
Após a cirurgia, os indivíduos entraram na fase adjuvante e receberam o produto investigacional (KANJINTI ou Herceptin) a cada 3
semanas por até 1 ano a partir do primeiro dia da administração do produto investigacional na fase neoadjuvante. Indivíduos que
receberam inicialmente KANJINTI durante a fase neoadjuvante continuaram recebendo KANJINTI 6 mg/kg IV a cada 3 semanas durante
a fase adjuvante (referidos como KANJINTI/grupo KANJINTI). Indivíduos que receberam inicialmente Herceptin durante a fase
neoadjuvante foram randomizados para continuar recebendo Herceptin 6 mg/kg IV a cada 3 semanas durante a fase adjuvante (referidos
como Herceptin/grupo Herceptin ou transição para receber KANJINTI 6 mg/kg IV a cada 3 semanas durante a fase adjuvante (referidos
como Herceptingrupo KANJINTI). A transição única de Herceptin para KANJINTI foi incorporada no desenho do estudo para avaliar
qualquer impacto potencial da referida transição na segurança ou imunogenicidade.
Os desfechos co-primários do estudo foram diferença de risco (RD) e razão de risco (RR) de pCR em tecido mamário e linfonodos
auxiliares amostrados durante cirurgia (definidos como a ausência de células tumorais no tecido mamário e linfonodos auxiliares,
independentemente do carcinoma ductal in situ residual [DCIS]). Para análise dos desfechos co-primários de eficácia, um método de teste
sequencial foi implementado onde a equivalência foi a primeira a ser testada na RD de pCR em um nível de significância de 2 lados de
0,05 por comparação do IC de 90% de 2 lados para RD de pCR entre KANJINTI e Herceptin com uma margem fixa de (-13%, 13%). Se o
teste de equivalência em RD foi bem-sucedido, a equivalência foi então testada na RR de pCR em um nível de significância de 2 lados de
0,05 por comparação do IC de 90% de 2 lados para RR de pCR entre KANJINTI e Herceptin com uma margem fixa de (0,7586, 1/0,7586).
A análise estatística primária dos desfechos de eficácia co-primários foi realizada utilizando a população avaliável de pCR e foi baseada
em uma avaliação laboratorial local de amostras tumorais. A população avaliável de pCR incluía todos os indivíduos randomizados que
receberam qualquer quantidade do produto investigacional, foram submetidos a cirurgia e tiveram análise de pCR avaliável de laboratório
local. Um total de 696 indivíduos (358 no grupo de tratamento de KANJINTI e 338 no grupo de tratamento de Herceptin) foi incluído na
população avaliável de pCR.
Análise de sensibilidade pré-especificada para avaliar consistência da análise estatística primária dos desfechos co-primários foi realizada
em uma avaliação laboratorial local de amostras tumorais. Uma avaliação laboratorial central de amostrar tumorais também foi conduzida
por patologistas cegos independentes para reduzir a variabilidade interpatologista e fornecer uma avaliação mais consistente comparada a
uma avaliação laboratorial local. Resultados da análise primária e de sensibilidade estão resumidos na Tabela 1.
Tabela 1. Diferença de risco e razão de risco de resposta completa patológica em tecido mamário e linfonodos auxiliares (estudo
20120283)
Avaliação Laboratorial Local Avaliação Laboratorial Central
População avaliável de pCR KANJINTIa
(N = 358)
Herceptina
(N = 338)
KANJINTI
(N = 339)
Herceptin
(N = 330)
pCRb
, n (%)
Sim 172 (48,0) 137 (40,5) 162 (47,8) 138 (41,8)
RD (KANJINTI – Herceptin)c
(%) 7,3 5,8
90% IC para RDc (1,2, 13,4) (-0,5, 12,0)
RR (KANJINTI /Herceptin)c 1,1877 1,1419
90% IC para RRc (1,0327, 1,3660) (0,9934, 1,3124)
População PP KANJINTI
(N = 351)
Herceptin
(N = 328)
KANJINTI
(N = 333)
Herceptin
(N = 321)
pCRb
, n (%)
Sim 166 (47,3) 134 (40,9) 156 (46,8) 137 (42,7)
RD (KANJINTI – Herceptin)c
(%) 6,4 4,1
90% IC para RDc (0,2, 12,6) (-2.3, 10,4)
RR (KANJINTI /Herceptin)c 1,1623 1,0986
90% IC para RRc (1,0084, 1,3396) (0,9545, 1,2644)
População ITT Usando NRI KANJINTI
(N = 364)
Herceptin
(N = 352)
KANJINTI
(N = 364)
Herceptin
(N = 352)
pCRb
, n (%)
Sim 172 (47,3) 137 (38,9) 162 (44,5) 138 (39,2)
RD (KANJINTI – Herceptin)c
(%) 8,1 5,1
90% IC para RDc (2,0, 14,1) (-0.9, 11,1)
RR (KANJINTI /Herceptin)c 1,2096 1,1370
90% IC para RRc (1,0501, 1,3933) (0,9854, 1,3118)
ITT = intenção de tratar; NRI = imputação de não respondedores; pCR = resposta completa patológica; PP = por protocolo; RD = diferença
de risco; RR = razão de risco.
aResultado da análise primária.
b pCR é definida como a ausência de células tumorais invasivas no tecido mamário e linfonodos auxiliares, independentemente do
carcinoma ductal in situ residual.
c Estimativas de ponto e ICs foram estimados usando um modelo linear generalizado ajustado para os fatores de estratificação de
randomização T-estágio, estado do nódulo, status de receptor hormonal, cronograma de dosagem paclitaxel planejado e região geográfica.
A análise primária e todas as análises de sensibilidade com base em avaliações locais e centrais confirmaram o resultado de não
inferioridade. Para todas as análises de sensibilidade com base em avaliação laboratorial central de amostras tumorais (população avaliável
de pCR, população PP e população ITT usando NRI), os ICs de 90% estavam dentro das margens pré-especificadas tanto para RD quanto
para RR de pCR. Resultados da análise de eficácia primária demonstraram que KANJINTI é não inferior a Herceptin, entretanto o limite
superior do IC de 2 lados de 90% para RD de pCR com base na avaliação laboratorial local excedeu ligeiramente o limite superior da
margem de equivalência pré-estabelecida de (-13%, 13%).
No geral, as diferenças numéricas observadas na taxa de pCR não foram consideradas como sendo clinicamente significativas entre
KANJINTI e Herceptin no Estudo 20120283; assim, KANJINTI é considerado como sendo clinicamente similar a Herceptin com relação à
eficácia.
Imunogenicidade
No Estudo 20120283 em pacientes com EBC HER2+, usando um imunoensaio, a incidência de anticorpos ao KANJINTI foi considerada
como sendo similar ao Herceptin. Um total de 8 (1,1%) indivíduos testaram positivo para ADAs de ligação a qualquer momento durante o
estudo, 2 (0,6%), 2 (1,1%) e 4 (2,3%) indivíduos nos grupos de tratamento KANJINTI / KANJINTI, Herceptin / Herceptin e Herceptin /
KANJINTI, respectivamente. Um total de 5 (0,7%) indivíduos desenvolveram ADAs de ligação (ADA de ligação pós linha de base com
resultado negativo ou nenhum resultado na linha de base) a qualquer momento durante o estudo, 2 (0,6%), 1 (0,5%) e 2 (1,2%) indivíduos
respectivamente nos grupos de tratamento KANJINTI / KANJINTI, Herceptin / Herceptin e Herceptin / KANJINTI; todos os resultados de
ADA de ligação positiva foram transitórios. Nenhum indivíduo testou positivo para ADAs neutralizantes a qualquer momento durante todo
o estudo. A imunogenicidade do KANJINTI foi baixa e consistente com o Herceptin. A significância clínica das respostas anticorpos antiproduto ao KANJINTI é desconhecida.
Resultados de ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do método de teste e podem ser
influenciados por diversos fatores, incluindo manuseio de amostra, tempo de coleta de amostra, medicações concomitantes e doença
subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos ao KANJINTI com a incidência de anticorpos a outros produtos
pode ser equivocada.
Dados de Eficácia de Herceptin
Câncer de mama metastático
Herceptin como monoterapia foi utilizado em estudos clínicos para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores
com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas doenças metastáticas.
1
Herceptin também foi utilizado em estudos clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina)
mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com
superexpressão HER2.
Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante a base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m2
, com
infusão durante 3 horas) com ou sem Herceptin. Os pacientes poderiam ser tratados com Herceptin, µ até a progressão da doenca.2
A monoterapia com Herceptin, utilizada no tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de mama metastático com
superexpressao do HER2, resultou em taxa de resposta tumoral global de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.
A utilização de Herceptin em combinação com paclitaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático
com superexpressao do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença, em comparação com paclitaxel em
monoterapia. O aumento no tempo mediano até a progressão da doença para os pacientes tratados com Herceptin e paclitaxel e de 3,9 meses
(6,9 meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com Herceptin, µ em combinação
com paclitaxel versus paclitaxel isolado.
Herceptin também foi avaliado em estudo randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como tratamento de primeira linha de
mulheres com câncer de mama metastático. A combinação de Herceptin„µ com docetaxel aumentou significativamente o índice de resposta
(61% versus 34%) e prolongou a mediana de tempo até a progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes tratados
apenas com docetaxel. A sobrevida mediana também aumentou de forma significativa em pacientes tratados com a combinação, em
comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2 meses versus 22,7 meses).
3
Câncer de mama inicial
No tratamento adjuvante, Herceptin foi investigado em quatro grandes estudos de Fase III, multicêntricos e randomizados:
• O estudo BO16348 foi desenhado para comparar um e dois anos de tratamento com Herceptin a cada três semanas versus observação
em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se aplicável). Adicionalmente,
uma comparação de tratamento com Herceptin por dois anos versus um ano foi realizado. Pacientes designados para Herceptin
receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, a cada três semanas, durante um ou dois anos.
4
• Os estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, que incluem a análise conjunta, foram desenhados para investigar o uso clínico do
tratamento combinado de Herceptin IV com paclitaxel após quimioterapia AC (adriamicina e ciclofosfamida). Adicionalmente o
estudo NCCTG N9831 investigou a adição de Herceptin após a quimioterapia de AC-paclitaxel em pacientes com câncer de mama
inicial HER2-positivo após cirurgia.
• O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar o tratamento combinado de Herceptin IV com docetaxel após a quimioterapia
AC ou em combinação com docetaxel e carboplatina em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.
No estudo BO16348, o câncer de mama inicial foi limitado a operável, primário, adenocarcinoma invasivo da mama, com tumores de
nódulos axilares positivos ou negativos de, pelo menos, 1 cm de diâmetro.
Os resultados de eficácia do estudo BO16348 estão resumidos na tabela a seguir:
Tabela 2. Resultados de eficácia durante um ano (estudo BO16348) 4
: Resultados no mês 12* e mediana de acompanhamento de
8 anos**
Mediana de acompanhamento de 12 meses* Mediana de acompanhamento de 8 anos
Parâmetro
Observação
N = 1.693
Herceptin
1 Ano
N = 1.693
Observação
N = 1.697***
Herceptin
1 Ano
N = 1.702***
Sobrevida livre de doença
– Nº de pacientes com o evento
– Nº de pacientes sem o evento
Valor de p versus Observação
Razão de risco versus Observação
219 (12,9%)
1.474 (87,1%)
127 (7,5%)
1.566 (92,5%)
570 (33,6%)
1.127 (66,4%)
471 (27,7%)
1.231 (72,3%)
< 0,0001
0,54
< 0,0001
0,76
Sobrevida livre de recidiva
– Nº de pacientes com o evento 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
– Nº de pacientes sem o evento
Valor de p versus Observação
Razão de risco versus Observação
1.485 (87,7%) 1.580 (93,3%) 1.191 (70,2%) 1.303 (76,6%)
< 0,0001
0,51
< 0,0001
0,73
Sobrevida global (óbitos)
– Nº de pacientes com o evento
– Nº de pacientes sem o evento
Valor de p versus Observação
Razão de risco versus Observação
184 (10,9%)
1.508 (89,1%)
99 (5,8%)
1.594 (94,6%)
488 (28,8%)
1.209 (71,2%)
399 (23,4%)
1.303 (76,6%)
< 0,0001
0,50
1 cm e receptor hormonal negativo ou tamanho do tumor > 2 cm, independentemente do
status hormonal). Herceptin foi administrado em combinação com paclitaxel após quimioterapia AC. O paclitaxel foi administrado
conforme segue:
– paclitaxel intravenoso: 80 mg/m2
, na forma de infusão intravenosa contínua, administrada toda semana, por um período de 12 semanas;
ou
– paclitaxel intravenoso: 175 mg/m2 na forma de infusão intravenosa contínua, administrada a cada três semanas, por um período de
quatro ciclos (dia 1 de cada ciclo).
Tabela 3. Resultados de eficácia (análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG) no momento da análise definitiva da
sobrevida livre de doença*
Parâmetro AC→P AC→PH Valor de p versus Hazard ratio versus
(N = 1.679) (N = 1.672) AC→P AC→P (IC 95%)
Sobrevida livre de doença
– Nº de pacientes com o evento (%) 261 (15,5) 133 (8,0) < 0,0001 0,48 (0,39; 0,59)
Recidiva distante
– Nº de pacientes com o evento (%) 193 (11,5) 96 (5,7) < 0,0001 0,47 (0,37; 0,60)
Óbitos (sobrevida global):
– Nº de pacientes com o evento (%) 92 (5,5) 62 (3,7) 0,014** 0,67 (0,48; 0,92)
A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe
* na duração mediana de acompanhamento de 1,8 anos para pacientes no braço com AC→P e 2,0 anos para pacientes no braço AC→PH
* o valor de p para SG não cruzou o limite estatístico pre-determinado para comparação de AC→PH versus AC→P
Para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, a adição de Herceptin a quimioterapia com paclitaxel resultou em redução
de 52% no risco de recidiva da doença. O hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida
livre de doença durante três anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75,4%) favoráveis ao braço de AC→PH
(Herceptin).
A análise final pre-planejada da SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831foi realizada quando
707 mortes ocorreram (acompanhamento mediano de 8,3 anos no grupo AC→PH). O tratamento com AC→PH resultou em uma
melhora significativa da SG comparada com AC→P (estratificado HR=0,64%; IC95% [0,55, 0,74]; valor de p log-rank <
0,0001). Em 8 anos, a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e 79,4% para o braço AC, um
benefício absoluto de 7,4% (IC95% 4,9, 10,0%).
A análise final de SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831 foi resumida na Tabela 4 a seguir:
Tabela 4. Análise final da sobrevida global a partir da análise conjunta dos estudos NSABP B-31 eNCCTG 9
Parâmetro AC→P
(N = 2,032)
AC→PH
(N = 2,031)
Valor de p versus
AC→P
Hazard Ratio versus
AC→P
(IC 95%)
Óbitos (sobrevida global): 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64
nº de pacientes com o evento
(%) (0,55, 0,74)
A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe
No estudo BCIRG 006, o câncer de mama inicial HER2-positivo foi limitado a pacientes com linfonodo positivo ou com nódulo negativo
de alto risco, definido como envolvimento de linfonodo negativo (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: tamanho do tumor
maior que 2 cm, receptor de estrógeno e progestágeno negativo, grau histológico e/ou nuclear 2-3 ou idade < 35 anos. Herceptin foi
administrado em combinação com docetaxel, após quimioterapia AC (AC-DH) ou em combinação com docetaxel e carboplatina
(DCarbH).
O docetaxel foi administrado conforme segue:
– docetaxel intravenoso: 100 mg/m2, na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um
período de quatro ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e dia 1 de cada ciclo subsequente);
ou
– docetaxel intravenoso: 75 mg/m2
, na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período
de seis ciclos (dia 2 do ciclo 1 e dia 1 de cada ciclo subsequente);
que foi seguido por:
– carboplatina: objetivo de AUC = 6 mg/mL/min administrada por infusão intravenosa durante 30-60 minutos, repetida a cada três
semanas para um total de seis ciclos.
Os resultados de eficácia do estudo BCIRG 006 estão resumidos nas tabelas a seguir:
Tabela 5. Resumo da análise de eficácia AC→D versus AC→DH (estudo BCIRG 006)
Parâmetro AC→D AC→DH Valor de p Hazard ratio versus
(N = 1.073) (N = 1.074) versus AC→D
(log-rank)
AC→D (IC 95%)
Sobrevida livre de doença
– Nº de pacientes com o evento 195 134 < 0,0001 0,61 (0,49; 0,77)
Recidiva distante
– Nº de pacientes com o evento 144 95 95%) foi observado para as técnicas SISH e FISH para a
detecção da amplificação do gene HER2 em pacientes com câncer gástrico.
7
Tabela 8. Resumo de eficácia (estudo BO18255)
Parâmetro FP N = 290 FP+H N = 294 HR (IC 95%) Valor de p
Sobrevida global, mediana em meses 111 13,8 0,74 (0,60 – 0,91) 0,0046
Sobrevida livre de progressão,
mediana em meses 5,5 6,7 0,71 (0,59 – 0,85) 0,0002
Tempo para progressão da
doença,mediana em meses
5,6 7,1 0,70 (0,58 – 0,85) 0,0003
Taxa de resposta global, % 34,5% 47,3% 1,70a
(1,22 – 2,38) 0,0017
Duração da resposta, mediana em
meses
4,8 6,9 0,54 (0,40 – 0,73) < 0,0001
FP: fluoropirimidina/cisplatina
FP+H: fluoropirimidina/cisplatina + Herceptin
a
risco relativo
Referências bibliográficas
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3 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D,et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human
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6 Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al; for the ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy
versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase
3, open-label, randomized controlled trial. Lancet. 2010;376:687-697.
7 Method Comparison Study of CONFIRM anti-HER2/neu(4B5) Primary Antibody and INFORM HER2 DNA Probe VS Hercep
Test and HER2 FISH PharmDx on human gastric cancer. Dated: 27th July 2009.
8 Update Clinical Study Report BO16348 (HERA): A randomized three-arm, multicenter comparison of 1 year and 2 years of Herceptin
versus no Herceptin in women with HER2-positive primary breast cancer who have completed adjuvant chemotherapy. Report No.
1044055. March 2013.
9
Joint Analysis (B-31 & N9831) Clinical Study Report 2013.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que atinge seletivamente o domínio extracelular da proteína do
receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2).
O anticorpo é um isótopo da IgG1 que contém regiões de estrutura humana e regiões que determinam a complementaridade, provenientes
de um anticorpo murino anti-p185 HER2 que se liga ao HER2 humano.
O proto-oncogene HER2 ou c-erbB2 codifica uma proteína transmembrana de 185 kDa, semelhante ao receptor, que está estruturalmente
relacionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico. A superexpressão do HER2 é observada em 15% a 20% dos cânceres de
mama primários. A taxa geral de positividade para HER2 em cânceres gástricos avançados observada durante a triagem do estudo
BO18255 é 15% para IHC3+ e IHC2+/FISH+ ou 22,1% quando utilizou-se definição mais abrangente de IHC3+ ou FISH+. Uma
consequência da amplificação do gene HER2 é o aumento da expressão da proteína HER2 na superfície dessas células tumorais, resultando
em uma proteína HER2 constitutivamente ativada.
Os estudos indicam que pacientes com câncer de mama com amplificação ou superexpressão do HER2 apresentam menor sobrevida livre
de doença, comparados a pacientes que não apresentam amplificação ou superexpressão do HER2.
Foi demonstrado, tanto nos estudos in vitro quanto em animais, que o trastuzumabe inibe a proliferação das células tumorais humanas com
superexpressão HER2. In vitro, demonstrou-se que a citotoxicidade mediada pela célula anticorpo dependente (ADCC), provocada pelo
trastuzumabe, é exercida preferencialmente nas células cancerígenas com superexpressão do HER2 em relação às células cancerígenas sem
superexpressão do HER2.
Farmacocinética
Dados farmacocinéticos para KANJINTI
O Estudo 20130119 foi um estudo de similaridade farmacocinética (PK) randomizado, simples cego, de dose única, de 3 braços, de grupo
paralelo em indivíduos saudáveis. Um total de 150 indivíduos saudáveis do sexo masculino foram planejados a serem incluídos. O objetivo
primário deste estudo foi demonstrar a similaridade PK de KANJINTI relativa a do Herceptin (EUA e UE). Para estabelecer a similaridade
PK, o IC de 90% da razão média geométrica (GMR) para AUCinf e Cmáx teve de enquadrar os critérios de bioequivalência de 0,80 a 1,25.
Objetivos adicionais serviram para demonstrar a similaridade PK de Herceptin (EUA) relativa ao Herceptin (UE) para demonstrar a
similaridade da segurança, tolerabilidade e imunogenicidade de KANJINTI comparado ao Herceptin (EUA e UE).
Um total de 157 indivíduos foi randomizado no estudo. Os indivíduos receberam uma infusão IV única de KANJINTI, Herceptin (EUA)
ou Herceptin (UE) 6mg/kg no dia 1 após a conclusão de procedimentos iniciais pré-dose. Os indivíduos retornaram periodicamente para
avaliações de segurança, coleta de amostrar PK e testes de anticorpo antimedicamento (ADA).
Para comparação de KANJINTI ao Herceptin (EUA), KANJINTI ao Herceptin (UE) e Herceptin (EUA) ao Herceptin (U), os ICs de 90%
das razões das médias geométricas (GMs) foram totalmente incluídos dentro dos critérios de bioequivalência de 0,80 a 1,25 para ambos os
parâmetros PK primários (AUCinf e Cmáx). Portanto, a similaridade PK foi confirmada entre KANJINTI e Herceptin (EUA), KANJINTI e
Herceptin (UE) e Herceptin (EUA) e Herceptin (UE). O IC de 90% da razão da GM para o parâmetro PK secundário (AUCúltima) também
foi totalmente incluído dentro da faixa de 0,80 a 1,25.
A comparabilidade farmacocinética de KANJINTI, Herceptin (EUA) e Herceptin (UE) é demonstrada na Tabela 9.
Tabela 9. Resumo da avaliação estatística de KANJINTI, Herceptin (EUA) e Herceptin (UE)
(Estudo 20130119; população de parâmetro farmacocinético)
Tratamento e Comparação
Cmáx (g/mL)
Média Geométrica LS
Ajustada [n]
AUCinf (µg•hr/mL)
Média Geométrica LS
Ajustada [n]
AUCúltima (µg•hr/mL)
Média Geométrica LS
Ajustada [n]
KANJINTI 135,90 [50] 3.4061,43 [50] 3.3811,67 [50]
Herceptin (EUA) 131,19 [52] 3.2271,67 [48] 3.2113,58 [48]
Herceptin (UE) 136,85 [54] 3.3947,00 [46] 3.3748,19 [46]
Razão das Médias Geométricas LS Ajustadas (90% IC)
KANJINTI versus Herceptin (EUA) 1,04 (0,99, 1,08) 1,06 (1,00, 1,12) 1,05 (1,00, 1,11)
KANJINTI versus Herceptin (UE) 0,99 (0,95, 1,03) 1,00 (0,95, 1,06) 1,00 (0,94, 1,06)
Trastuzumabe (EUA) versus Herceptin
(UE)
0,96 (0,92, 1,00) 0,95 (0,90, 1,00) 0,95 (0,90, 1,01)
AUCinf = área sob a curva de concentração-tempo sérica de 0 a infinito; AUCúltima = área sob a curva de concentração-tempo sérica do
momento 0 até o momento da última concentração quantificável; Cmáx = concentração medicamentosa observada máxima; CSR = relatório
de estudo clínico; UE = União Europeia; LS = quadrados mínimos; EUA = Estados Unidos.
Nota: Análise ajustada para tratamento e etnicidade.
No Estudo PK 20130119, não houve anticorpos antimedicamento (ADAs) aglutinantes pré-existentes detectados nas amostras iniciais e
nenhum indivíduo teve teste de ADA aglutinante positivo ao final do estudo.
Dados farmacocinéticos para Herceptin
A farmacocinética de trastuzumabe foi avaliada em uma análise de modelo de farmacocinética populacional que utilizou um pool de dados
de 1582 pessoas de 18 estudos clínicos de fase I, II e III que estavam recebendo Herceptin IV. Um modelo de dois compartimentos com
eliminação paralela linear e não paralela a partir do compartimento central descreveu o perfil da concentração de trastuzumabe ao longo do
tempo. Por causa da eliminação não linear, a depuração total aumentou a medida que a concentração diminuiu. A depuração linear foi
0,127 L/dia para o câncer de mama (metastático/inicial) e 0,176 L/dia para câncer gástrico avançado. Os valores do parâmetro de eliminação
não linear foram 8,81 mg/dia para a máxima taxa de eliminação (Vmax) e 8,92 mg/L para a constante de Michaelis-Menten (Km). O volume
do compartimento central foi 2,62 L para pacientes com câncer de mama e 3,63 L para pacientes com câncer gástrico avançado.
Os valores das exposições de farmacocinética populacional previstos (com percentis 5º-95º) e do parâmetro farmacocinético em
concentrações clinicamente relevantes (Cmáx e Cmin) para câncer de mama e câncer gástrico avançado tratados com os regimes semanal ou a
cada três semanas estão descritos nas tabelas a seguir.
Tabela 10. Valores de exposição farmacocinética populacional prevista no Ciclo 1 (com percentis 5º – 95º) para regimes de
dosagem com Herceptin IV em câncer de mama e câncer gástrico avançado
Tabela 11. Valores de exposição farmacocinética populacional prevista no estado de equilíbrio (com percentis 5º – 95º) para
regimes de dosagem com Herceptin IV em câncer de mama e câncer gástrico avançado
Washout de trastuzumabe – O tempo de washout de trastuzumabe foi avaliado após a administração de Herceptin usando modelos
farmacocinéticos populacionais. Os resultados dessas simulações indicam que pelo menos 95% dos pacientes alcançarão concentrações
séricas de trastuzumabe 50 anos), baixo
nível basal e diminuição da FEVE ( 25 kg/m2
).
Tratamento neoadjuvante-adjuvante
Em pacientes com câncer de mama inicial elegíveis para o tratamento neoadjuvante-adjuvante, a terapia com KANJINTI
concomitantemente com antraciclinas deve ser usada com cautela e somente em pacientes que nunca receberam quimioterapia. As doses
máximas cumulativas dos regimes de baixa dose de antraciclina não devem exceder 180 mg/m2
(doxorrubicina) ou 360 mg/m2
(epirrubicina).
Se os pacientes forem tratados concomitantemente com baixa dose de antraciclinas e KANJINTI na neoadjuvância, a função cardíaca deve
ser monitorada cuidadosamente e nenhuma quimioterapia citotóxica adicional deve ser administrada após cirurgia.
A experiência clínica na neoadjuvância-adjuvância é limitada em pacientes com mais de 65 anos de idade.
Álcool benzílico
O álcool benzílico, usado como conservante na água bacteriostática para injeção dos frascos-ampola multidoses de KANJINTI 420 mg, foi
associado com toxicidade em neonatos e crianças com idade inferior a 3 anos. Ao administrar KANJINTI a um paciente com
hipersensibilidade conhecida ao álcool benzílico, KANJINTI deve ser reconstituído com água para injeção, e somente uma dose por frascoampola deve ser usada. Eventuais sobras devem ser desprezadas.
Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.
KANJINTI deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os benefícios potenciais à mãe superem os riscos potenciais ao feto. No
período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao
oligoâmnio, alguns associados à hipoplasia pulmonar fatal do feto em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe. As mulheres em
idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com KANJINTI e por 7 meses após o
término do tratamento (vide “Farmacocinética”). As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao
feto. Se uma mulher grávida for tratada com KANJINTI, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com KANJINTI ou
dentro do período de sete meses após a última dose de KANJINTI, é aconselhável monitoramento minucioso por uma equipe
multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de KANJINTI, por favor, reporte
imediatamente para o SAC da Amgen 0800 264 0800. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta a KANJINTI e
no primeiro ano de vida do recém-nascido. Não se sabe se trastuzumabe pode afetar a capacidade de reprodução. Estudos de reprodução
em animais não demonstraram evidência de fertilidade prejudicada ou perigo ao feto (vide “Toxicidade Reprodutiva”).
Lactação
Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Como a imunoglobulina G (IgG) humana é secretada no leite humano e o
potencial de danos para os lactentes é desconhecido, a lactação deve ser evitada durante a terapia com KANJINTI.
Uso geriátrico, pediátrico e outros grupos de risco
Uso geriátrico – não foram realizados estudos específicos de farmacocinética na população geriátrica. Os dados existentes sugerem que a
disponibilidade de trastuzumabe não se altera com a idade (vide “Farmacocinética em populações especiais”). Nos estudos clínicos,
pacientes com 65 anos de idade ou mais não receberam doses reduzidas de trastuzumabe.
Uso Pediátrico –a segurança e a eficácia de trastuzumabe em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Pacientes com insuficiencia renal – em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiencia renal não afeta
a biodisponibilidade de trastuzumabe.
Pacientes com insuficiencia hepática – foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiencia hepática.
Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Pacientes que apresentam sintomas relacionados com a infusão devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os
sintomas sejam resolvidos por completo.
Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser
claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.
A substituição de KANJINTI por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.
Até o momento, não há informações de que trastuzumabe possa causar doping.
To date, there has been no information that trastuzumab may cause doping.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram realizados estudos formais sobre interações medicamentosas com trastuzumabe em humanos.
Não foram observadas interações clinicamente significativas entre trastuzumabee a medicação utilizada concomitantemente nos estudos
clínicos (vide “Farmacocinética”).
Em estudos os quais trastuzumabe foi administrado em combinação com docetaxel, carboplatina ou anastrozol, a farmacocinética desses
medicamentos não foi alterada, como também a farmacocinética de trastuzumabe não foi alterada.
As concentrações de paclitaxel e doxorrubicina (e os seus principais metabolitos 6-α hidroxipaclitaxel, POH, e doxorrubicinol, DOL) não
foram alteradas na presença de trastuzumabe.
No entanto, o trastuzumabe pode aumentar a exposição global de um metabolito da doxorrubicina (7-desoxi-13 di-hidro-doxorrubicinona,
D7D). A bioatividade do D7D e o impacto clinico do aumento desse metabolito não são claros. Não foram observadas alterações nas
concentrações de trastuzumabe na presença de paclitaxel e doxorrubicina.
Os resultados de um sub-estudo de interação medicamentosa que avaliou a farmacocinética da capecitabina e da cisplatina quando
utilizadas com ou sem trastuzumabe, sugerem que a exposição aos metabolitos bioativos da capecitabina (por exemplo, 5-FU) não foi
afetada pela utilização concomitante da cisplatina ou pela utilização concomitante da cisplatina mais trastuzumabe. No entanto, a
capecitabina por si mesma demonstrou concentrações mais elevadas e uma meia-vida maior quando associada ao trastuzumabe. Os dados
também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina ou pela utilização
concomitante da capecitabina mais trastuzumabe.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Antes de aberto, KANJINTI deve ser mantido em um (2ºC – 8ºC).
Cuidados de conservação da solução reconstituída
Frasco-ampola de uso único de 150 mg e 420 mg:
Após a reconstituição com água estéril para injeção, a solução reconstituída é estabilizada física e quimicamente por 48 horas de 2°C a
8°C. Qualquer solução reconstituída remanescente deve ser descartada de acordo com as exigências locais.
De um ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída deve ser usada imediatamente. O produto não deve ser armazenado após a
reconstituição a menos que seja feito em condições assépticas controladas e validadas. Se não for usada imediatamente, tempos e
condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário.
Frasco-ampola multidosede 420 mg:
Após a reconstituição com água bacteriostática para injeção (diluente contendo álcool benzílico) fornecida com o produto, a solução de
reconstituição é estabilizada por 28 dias se armazenada de 2°C a 8°C em um refrigerador.
A solução reconstituída contém conservante e é destinada para uso multidose. Após 28 dias, a solução reconstituída remanescente deve ser
descartada de acordo com as exigências locais.
Para pacientes com hipersensibilidade conhecida a álcool benzílico, utilizar água estéril para injeção para reconstituir o conteúdo do frasco
de 420 mg. Após a reconstituição com água estéril para injeção, a solução reconstituída é estabilizada física e quimicamente por 48 horas
de 2°C a 8°C. Qualquer solução reconstituída remanescente deve ser descartada de acordo com as exigências locais.
A solução reconstituída não deve ser congelada.
Instruções de armazenamento para a solução para infusão com produto reconstituído
Soluções de KANJINTI para infusão intravenosa são física e quimicamente estabilizadas em bolsas de policloreto de vinila, polietileno ou
polipropileno contendo 250 mL de solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para injeção por 24 horas a temperaturas não maiores que
30°C.
De um ponto de vista microbiológico, a solução de infusão de KANJINTI deve ser usada imediatamente. O produto não deve ser
armazenado após a diluição a menos que seja feito em condições assépticas controladas e validadas. Se não for usado imediatamente,
tempos e condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário.
Prazo de validade
O prazo de validade deste medicamento é de 36 meses a partir da data da fabricação
Após preparo, este medicamento deve ser utilizado conforme as instruções dos cuidados de conservação da solução reconstituída e
da solução para infusão com o produto reconstituído.
KANJINTI em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado para administração intravenosa que apresenta coloração branca a amarela
pál
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