ILARIS 150 MG 1FA- NOVARTIS (REFRIGERADO) CANAQUINUMABE

Descrição

Ilaris® (canaquinumabe) Novartis Biociências SA Pó para solução injetável 150 mg VPS5 = Ilaris_Bula_Profissional 1 ILARIS® canaquinumabe APRESENTAÇÃO Ilaris® 150 mg – embalagem contendo 1 frasco-ampola com pó para solução injetável. VIA SUBCUTÂNEA USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola de Ilaris® contém 150 mg de canaquinumabe. Excipientes: sacarose, L-histidina, cloridrato de L-histidina monoidratado e polissorbato 80. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES Ilaris® é indicado para o tratamento das Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), em adultos e crianças com 2 anos ou mais, incluindo: – Síndrome Autoinflamatória Familiar desencadeada pelo Frio (FCAS) / Urticária Familiar ao Frio (FCU). – Síndrome de Muckle-Wells (MWS). – Doença Inflamatória Multissistêmica de Início Neonatal (NOMID) / Síndrome crônico-infantil-neurológica-cutâneoarticular (CINCA). Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica (AIJS) Ilaris® é indicado para o tratamento da Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica ativa em pacientes com 2 anos ou mais, que não tenham respondido adequadamente à terapia anterior com medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e corticosteroides sistêmicos. Ilaris® pode ser usado como monoterapia ou em combinação com metotrexato. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA CAPS A eficácia e a segurança de Ilaris® foram demonstradas em pacientes com diferentes graus de gravidade da doença e fenótipos de CAPS (incluindo FCAS/FCU, MWS e NOMID/CINCA) 1,2,3,4. No estudo de fase I/II, o tratamento com Ilaris® teve um rápido início de ação, com desaparecimento ou melhora clinicamente significativa dos sintomas dentro de 1 dia após a dose. Parâmetros laboratoriais, como altos níveis de PCR e SAA, alta contagem de neutrófilos e plaquetas, foram normalizados rapidamente dentro de alguns dias após a injeção de Ilaris®1,2. O estudo pivotal consistiu em um protocolo multicêntrico de três partes com duração de 48 semanas, isto é, com um período aberto de 8 semanas (Parte I), um período de 24 semanas randomizado, duplo-cego, com retirada controlada por placebo (Parte II), seguido por um período aberto de 16 semanas (Parte III). O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade de Ilaris® em pacientes com CAPS 1,2,3. – Parte I: uma resposta completa do ponto de vista clínico e de biomarcadores a Ilaris® (definido como composto de avaliação global do médico sobre doença autoinflamatória e de pele ≤ mínimo e valores de PCR ou SAA < 10 mg/L) foi observada em 97% dos pacientes e apareceu dentro de 7 dias do início do tratamento 1,2 . Melhoras significativas foram observadas nas avaliações clínicas dos médicos sobre a atividade da doença autoinflamatória: avaliação global sobre a atividade da doença autoinflamatória, avaliação da doença de pele (erupção cutânea com urticária), artralgia, mialgia, cefaleia/enxaqueca, conjuntivite, fadiga/mal-estar, avaliação de outros sintomas relacionados e avaliação dos sintomas pelos pacientes 1,2. – Parte II: no período de retirada do estudo pivotal, o objetivo primário foi definido como recorrência ou agravamento da doença: nenhum (0%) dos pacientes randomizados para o grupo de Ilaris® apresentou agravamento, comparado a 81% dos pacientes randomizados para o grupo placebo 1,2. – Parte III: pacientes tratados com placebo na Parte II, que participaram da extensão aberta com Ilaris®, novamente apresentaram significante melhora clínica e sorológica da atividade da doença, comparável aos pacientes que foram continuamente tratados com Ilaris® 1,2. Foram realizados dois estudos de fase III, abertos, não controlados, de longo prazo. Um dos estudos foi de segurança, tolerabilidade e eficácia de canaquinumabe em pacientes com CAPS. A duração total do tratamento variou de 6 meses a 2 anos 5 . O outro estudo aberto com canaquinumabe para foi para avaliar a eficácia e segurança em pacientes japoneses com CAPS durante 24 semanas com uma extensão de fase de até 48 semanas 6 . O objetivo principal foi avaliar a proporção de pacientes que ficaram livres de recaída na Semana 24, incluindo aqueles pacientes cuja dose foi aumentada. VPS5 = Ilaris_Bula_Profissional 2 Na análise de eficácia combinada para estes dois estudos, 65,6% dos pacientes que não tinham sido previamente tratados com canaquinumabe atingiram uma resposta completa com 150 mg ou 2 mg/kg, enquanto que 85,2% dos pacientes atingiram uma resposta completa com qualquer dose. Dos pacientes tratados com 600 mg ou 8 mg/kg (ou mesmo superiores), 43,8% atingiram uma resposta completa. Menos pacientes com idade entre 2 a < 4 anos alcançaram resposta completa (57,1%) do que pacientes pediátricos e adultos. Dos pacientes que tinham atingido uma resposta completa, 89,3% mantiveram a resposta sem recaídas. A experiência em pacientes individuais que alcançaram uma resposta completa seguindo um escalonamento de doses até 600 mg (8 mg/kg) a cada oito semanas sugere que uma dose maior pode ser benéfica em pacientes que não atingem ou não mantêm uma resposta completa com as doses recomendadas (150 mg ou 2 mg/kg para pacientes com ≥ 15 kg e ≤ 40 kg) 4 . Uma dose maior foi administrada com maior frequência em pacientes a partir de 2 a < 4 anos de idade e pacientes com sintomas de NOMID/CINCA comparado com FCAS ou MWS 4,7. População pediátrica Os estudos de CAPS com Ilaris® incluíram um total de 69 pacientes pediátricos com uma faixa etária de 2 a 17 anos. Em geral, os perfis de eficácia, segurança e tolerabilidade de Ilaris® em pacientes pediátricos são comparáveis aos da população geral com CAPS (composto de pacientes adultos e pediátricos, n = 194). A maioria dos pacientes pediátricos alcançou melhora nos sintomas clínicos e marcadores objetivos da inflamação (ex., SAA e PCR) 4 . Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica 8,9,10,11 A eficácia de Ilaris® para o tratamento de AIJS ativa foi avaliada em dois estudos pivotais de fase III (G2305 e G2301). Os pacientes incluídos tinham de 2 a 38°C) por no mínimo 1 dia, dentro de 1 semana antes da administração do medicamento de estudo e PCR > 30 mg/L (faixa normal < 10 mg/L) (PCR médio no basal: 200,5 mg/L). Os pacientes puderam continuar com sua dose estável de metotrexato, corticosteroides e/ou AINEs sem alterações, com exceção da redução gradual da dose de corticosteroide de acordo com o desenho de estudo no Estudo G2301 (a seguir). Estudo G2305 O estudo G2305 foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose única, de 4 semanas, para avaliar a eficácia em curto prazo de Ilaris® em 84 pacientes randomizados para receber uma única dose subcutânea (s.c.) de 4 mg/kg de Ilaris® ou placebo (43 pacientes receberam Ilaris® e 41 pacientes receberam placebo). O objetivo primário deste estudo foi demonstrar a superioridade de Ilaris® versus placebo na proporção de pacientes que obtiveram uma melhora de pelo menos 30%, no critério de resposta pediátrica adaptado do American College of Rheumatology (ACR30), que incluía a resposta ACR30 associada à ausência de febre (temperatura ≤ 38°C nos 7 dias anteriores) no Dia 15. Além disso, foi avaliada “doença inativa” (definida como ausência de artrite ativa, ausência de febre, ausência de erupção cutânea, ausência de serosite, ausência de hepatomegalia ou linfadenopatia atribuível a AIJS, PCR normal e avaliação global do médico indicando ausência de atividade da doença). As respostas ACR pediátricas são definidas como a melhora percentual (30%, 50%, 70%, 90% e 100%) em relação ao basal em 3 das 6 variáveis de evolução centrais, com agravamento de ≥ 30% em no máximo uma das demais variáveis. As variáveis de evolução centrais incluíram uma avaliação global do médico da atividade da doença, avaliação global do bem-estar do paciente ou dos pais, número de articulações com artrite ativa, número de articulações com limitação da amplitude de movimento, PCR e capacidade funcional (Questionário de Avaliação da Saúde na Infância – CHAQ). Todos os desfechos primários e secundários foram cumpridos. A porcentagem de pacientes por resposta ACR pediátrica e doença inativa é apresentada na Tabela 1. Tabela 1 Resposta ACR pediátrica e condição da doença nos Dias 15 e 29 Dia 15 Dia 29 Ilaris® n = 43 Placebo n = 41 Ilaris® n = 43 Placebo n = 41 ACR30 84% 10% 81% 10% ACR50 67% 5% 79% 5% ACR70 61% 2% 67% 2% ACR90 42% 0% 47% 2% ACR100 33% 0% 33% 2% Doença inativa 33% 0% 30% 0% A diferença entre os tratamentos para todas as pontuações de ACR correspondeu a p ≤ 0,0001 e não está disponível para doença inativa. VPS5 = Ilaris_Bula_Profissional 3 O tratamento com Ilaris® melhorou os componentes do conjunto ACR pediátrico central em comparação ao placebo nos Dias 15 e 29 (Tabela 2). Nenhum paciente tratado com Ilaris® apresentou febre no Dia 3 em comparação a 86,8% dos pacientes tratados com placebo (p = 0,0098). Tabela 2 Valor mediano (alteração percentual mediana em relação ao basal) nos Dias 15 e 29 para os componentes ACR pediátricos centrais e dor Componente ACR pediátrico Basal Dia 15 Dia 29 Ilaris® n = 43 Placebo n = 41 Ilaris® n = 43 Placebo n = 25 Ilaris® n = 38* Placebo n = 7 Articulações com artrite ativa 10 7 2 (-67%) 9 (0%) 1 (-86%) 4 (-32%) Articulações com limitação da amplitude de movimento 8 6 2 (-73%) 8 (0%) 2 (-83%) 2 (-33%) PCR (mg/L) 141 137 10 (-91%) 99 (5%) 12 (-91%) 81 (-13%) Pontuação de incapacidade do CHAQ 1,63 1,50 0,63 (-68%) 1,63 (-11%) 0,19 (-85%) 1,5 (20%) VAS de Avaliação global do médico da atividade da doença (mm) 67 66 20 (-69%) 56 (-5%) 11 (-83%) 28 (-38%) VAS de avaliação global do bem-estar do pai/paciente (mm) 63 61 15 (-73%) 65 (1%) 7 (-91%) 60 (-17%) VAS de pontuação de dor do paciente (mm) 73 67 8 (-87%) 66 (15%) 7 (-89%) 56 (-12%) VAS – Escala analogica visual (0-100 mm) Um valor negativo indica melhora em comparação ao basal. *Apenas pacientes com valores no basal e nos Dias 15 e 29 são representados. Estudo G2301 O estudo G2301 foi um estudo de descontinuação, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, sobre prevenção de crise por Ilaris® em pacientes com AIJS ativa. O estudo consistiu em duas partes principais, com dois desfechos primários independentes. Cento e setenta e sete (177) pacientes foram incluídos no estudo e receberam 4 mg/kg s.c. de Ilaris® a cada 4 semanas na Parte 1 e 4 mg/kg s.c. de Ilaris® ou placebo a cada 4 semanas na Parte II. Redução gradual da dose de corticosteroide A Parte I contou com um desenho aberto para avaliar se Ilaris® permitia a redução gradual efetiva de corticosteroides em pelo menos 25% dos pacientes em uso de um corticosteroide no momento da entrada no estudo. O desfecho primário da Parte I foi obtido. Dos 128 pacientes que estavam recebendo corticosteroides quando entraram no estudo, 57 (45%) reduziram a dose de corticosteroide com sucesso (p 80 semanas). Isto correspondeu a uma redução estatisticamente significativa de 64% no risco relativo de ocorrência de um evento de crise para os pacientes do grupo de Ilaris® em comparação ao grupo de placebo (razão de risco de 0,36; IC 95%: 0,17 a 0,75; p = 0,0032). VPS5 = Ilaris_Bula_Profissional 4 Resposta ACR pediátrica adaptada e componentes centrais de ACR pediátrica As melhoras das respostas ACR pediátricas e de cada componente ACR pediátrico central, verificadas no estudo G2305 (Tabela 1 e Tabela 2), foram semelhantes durante o tratamento aberto com Ilaris® na Parte I do G2301. Quase todos (139/141, 98,6%) os pacientes tratados com Ilaris® demonstraram ausência de febre no Dia 3. Em 46 dos 120 pacientes (38,3%) incluídos no estudo com baixa hemoglobina, os níveis tinham aumentado para valores dentro da faixa normal em sua última visita da Parte I. Resultados relacionados à saúde e à qualidade de vida nos estudos G2305 e G2301 O tratamento com Ilaris® resultou em melhoras rápidas, mantidas, e clinicamente relevantes na qualidade de vida e no funcionamento diário dos pacientes. No estudo G2305, foi observada uma melhora estatisticamente significativa da pontuação CHAQ em relação ao basal nos pacientes tratados com Ilaris® versus placebo (p = 0,0002), com uma diferença estimada das médias LS entre os grupos de tratamento de – 0,69, representando 3,6 vezes a diferença clinicamente importante mínima (MCID) de -0,19. Também foram observadas melhoras estatisticamente significativas com Ilaris® na pontuação de Saúde Física do CHQPF50 e na pontuação de Saúde Psicossocial do CHQ-PF50, com uma diferença estimada das médias LS entre os grupos de tratamento com Ilaris® e placebo de 12,1 (p = 0,0012) e 7,3 (p = 0,0017), respectivamente. Melhoras da pontuação CHAQ e em cada pontuação de Saúde do CHQ-PF50 semelhantes às verificadas no estudo G2305 foram observadas durante o tratamento aberto com Ilaris® na Parte I do estudo G2301. A melhora mediana da pontuação CHAQ do baseline até o final da Parte I correspondeu a – 0,88 (- 79%), 21,8 (+ 74%) para a pontuação de Saúde Física do CHQ-PF50 e 8,2 (+ 22%) para a pontuação de Saúde Psicossocial do CHQ-PF50. Dados sobre o tratamento inicial de 12 semanas de estudos combinados Os dados das primeiras 12 semanas de tratamento com Ilaris® nos estudos G2305, G2301 e estudos de extensão foram combinados para avaliar a manutenção da eficácia. O período de 12 semanas foi escolhido para minimizar qualquer efeito da redução de corticosteroides e para excluir a parte II de descontinuação do estudo G2301. Estes dados mostraram melhoras das respostas ACR pediátricas e em cada componente ACR pediátrico central semelhante às observadas nos estudos individuais (Tabela 3). Os dados de eficácia foram coerentes entre subgrupos de idade (2 a < 20 anos), gênero, duração da doença, nível basal de corticosteroide e exposição prévia a outras terapias, incluindo anticorpos monoclonais anti-IL-1ra ou anti-IL-6r. Tabela 3 Resposta ACR pediátrica adaptada e valor mediano (alteração percentual mediana em relação ao basal) dos componentes ACR pediátricos centrais após 12 semanas de terapia com Ilaris® (dados combinados) Critérios ACR pediátricos adaptados Ilaris® (n = 178) Componentes ACR pediátricos centrais Basal Ilaris® (n = 178) 12 semanas Ilaris® (n = 134)* ACR30 70% Articulações com artrite ativa 10 0 (-100%) ACR50 69% Articulações com limitação da amplitude de movimento 9 1 (-86%) ACR70 61% Proteína C Reativa (mg/L) 158 10 (-94%) ACR90 49% Pontuação de incapacidade do CHAQ 1,75 0,25 (-85%) ACR100 30% VAS de Avaliação global do médico da atividade da doença (mm) 70 3 (-96%) Doença inativa 28% VAS de avaliação global do pai/paciente do bem-estar geral (mm) 63 5 (-92%) VAS – Escala analógica visual (0-100 mm) Um valor negativo indica melhora em comparação ao baseline. *Apenas pacientes com valores no baseline e após 12 semanas são representados. Dados de longo prazo Cento e quarenta e sete (147) pacientes entraram em um estudo de extensão de longo prazo e receberam 4 mg/kg de Ilaris® em caráter aberto a cada 4 semanas. Pacientes que apresentassem respostas robustas e não necessitassem de um corticosteroide concomitante poderiam reduzir sua dose de Ilaris® para 2 mg/kg a cada 4 semanas. No momento dos resultados interinos, 26 pacientes tinham recebido pelo menos três doses consecutivas de 2 mg/kg (mediana de 9 doses) por um período mediano de 224 dias de exposição à dose reduzida. Todos os 26 pacientes apresentaram uma resposta ACR100 pediátrica durante todo o período em que a dose reduzida foi administrada. VPS5 = Ilaris_Bula_Profissional 5 Os resultados interinos com um acompanhamento mediano de 49 semanas mostraram que, entre os 40 pacientes (27%) que iniciaram o estudo como não responsivos (< ACR30 Pediátrica), 58% (23/40) conseguiram recuperar e manter no mínimo uma resposta ACR30 Pediátrica. Os outros 107 pacientes (73%) foram incluídos no estudo como responsivos (≥ ACR30 Pediátrica); destes, 94% (101/107) mantiveram seu estado de resposta e 6% (6/107) tinham perdido resposta (< ACR30 Pediátrica) no momento da análise interina. Setenta e seis (52%) dos 147 pacientes que entraram no estudo apresentavam doença inativa no momento da análise interina. Além disso, 43% (17/40) dos pacientes que não tinham conseguido reduzir sua dose de corticosteroide no estudo G2301 tiveram sucesso neste estudo, incluindo 10/40 (25%) pacientes que conseguiram descontinuar seus corticosteroides. Imunogenicidade Reações anafiláticas não foram observadas em pacientes tratados com Ilaris®. Os anticorpos contra Ilaris® foram observados em aproximadamente 1,5% e 3% dos pacientes tratados com Ilaris® para CAPS e AIJS, respectivamente. Muitos dos estudos clínicos de AIJS empregaram uma maior sensibilidade no ensaio de detecção de anticorpos. Nenhum anticorpo neutralizante foi detectado. Nenhuma correlação aparente de anticorpos desenvolvidos para resposta clínica ou eventos adversos foram observados. 4,12,13,14 Referências bibliográficas 1. Clinical Overview in Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, Muckle-Wells Syndrome), Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease). 14 Nov 08; Mod. 2; Vol. 2.5. 2. Summary of Clinical Efficacy in Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, Muckle-Wells Syndrome), Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease). 10 Nov 08. Mod. 2; Vol. 2.7.3. 3. Summary of Clinical Safety in Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, Muckle-Wells Syndrome), Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease). 13 Nov 08. Mod. 2; Vol. 2.7.4. 4. Clinical overview for efficacy, safety, clinical pharmacology, and benefit/Risk assessment for CAPS. 5. CSR D2306. 6. CSR D2308. 7. Expert Statement – Ilaris (canakinumab). Rationale for changes to sections 4 and 12 Novartis Core Data Sheet (CDS) – Recommendations on dose escalation for patients with an incomplete response. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 22 Mar 2010. 8. 2.5 Clinical overview in SJIA. 9. 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. 10. CACZ885G2301 Clinical Study Report. 11. CACZ885G2301E1 Interim Clinical Study Report. 12. 2.5 Clinical Overview in gouty arthritis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. Dec 10. 13. 2.7.4 Summary of Clinical Safety in gouty arthritis. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. Dec 10. 14. 2.7.4 Summary of Clinical Safety in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Grupo farmacoterapêutico Inibidores de interleucinas; código ATC: L04AC08. Mecanismo de ação O canaquinumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano anti-interleucina–1 beta (IL–1 beta) humana do isótipo IgG1/kappa. O canaquinumabe se liga com alta afinidade à IL-1 beta humana, neutralizando sua atividade biológica pelo bloqueio de sua interação com os receptores IL-1 beta, desta forma, impedindo a ativação genética induzida pela IL-1 beta e a produção de mediadores inflamatórios, como a interleucina-6 ou a ciclo-oxigenase-2. O canaquinumabe, portanto, pode ser utilizado para o tratamento de doenças e patologias caracterizadas pela produção excessiva, local ou sistêmica de IL-1 beta. Farmacodinâmica A produção excessiva de IL-1 beta em doenças inflamatórias pode provocar inflamação local ou sistêmica, produção aumentada dos marcadores inflamatórios proteína–C reativa (PCR) ou proteína amiloide sérica A (SAA) e febre. – CAPS Pacientes com CAPS, cuja produção excessiva de IL-1 beta não é controlada, que apresentam febre, fadiga, erupção cutânea, artrite, leucocitose intensa, alta contagem de plaquetas e elevação das proteínas de fase aguda, mostram uma rápida resposta à terapia com canaquinumabe. Após o tratamento com canaquinumabe, os níveis de PCR e SAA, leucocitose e alta contagem de plaquetas retornaram rapidamente ao normal. VPS5 = Ilaris_Bula_Profissional 6 – AIJS Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica é uma doença autoinflamatória grave, desencadeada por imunidade inata através de citocinas pró-inflamatória, sendo a interleucina 1 beta (IL-1 beta) a citocina chave. As características comuns de AIJS incluem febre, rash, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, poliserosite e artrite. O tratamento com canaquinumabe resultou em rápida e sustentada melhora de ambas características articular e sistêmica da AIJS, com redução significante do número de articulações inflamadas, resolução rápida da febre e redução dos reagentes da fase aguda na maioria dos pacientes (vide “Resultados de eficácia”). Farmacocinética – Absorção O pico de concentração plasmática (Cmáx) do canaquinumabe ocorreu em aproximadamente 7 dias após a administração de uma dose única subcutânea de 150 mg em pacientes adultos com CAPS. A meia-vida terminal foi de 26 dias. Baseado na análise farmacocinética populacional na população de CAPS incluindo crianças a partir de 2 anos de idade, a biodisponibilidade absoluta da administração subcutânea de canaquinumabe foi estimada como sendo 66%. Os parâmetros de exposição (como AUC e Cmáx) aumentaram proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,30 a 10,0 mg/kg administrada por infusão intravenosa ou de 150 a 600 mg na forma de injeção subcutânea. – Distribuição O canaquinumabe se liga ao IL-1 beta plasmático. O volume de distribuição (Vss) do canaquinumabe variou de acordo com o peso corpóreo. Foi estimado ser de 6,2 litros em um paciente com CAPS com peso corpóreo de 70 kg e 3,2 litros em um paciente com AIJS com peso corpóreo de 33 kg. A taxa de acumulação esperada era de 1,3 vezes e 1,6 vezes após 6 meses da administração subcutânea de 150 mg de canaquinumabe a cada 8 semanas e 4 mg/kg, a cada 4 semanas, respectivamente (vide “Posologia e modo de usar”). – Eliminação O clearance (depuração) de canaquinumabe variou de acordo com o peso corpóreo. Foram estimados como sendo 0,17 L/dia em pacientes com CAPS com peso corpóreo de 70 kg e 0,11 L/dia em pacientes AIJS com peso corpóreo de 33 kg, respectivamente. Levando-se em conta as diferenças de peso corpóreo, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nas propriedades farmacocinéticas do canaquinumabe entre os pacientes com CAPS e AIJS. Após a administração subcutânea por 6 meses de 150 mg de canaquinumabe a cada 8 semanas e 4 mg/kg a cada 4 semanas, a taxa de acúmulo esperada foi de 1,3 e 1,6 vezes (vide “Posologia e modo de usar”), para pacientes com CAPS e AIJS. Os parâmetros de exposição (como AUC e Cmáx) aumentaram proporcionalmente à dose, na faixa de dose de 0,30 a 10,0 mg/kg administrada por infusão intravenosa ou de 150 a 300 mg na forma de injeção subcutânea.Não houve indício de clearance (depuração) acelerado ou alteração tempo-dependente das propriedades farmacocinéticas de canaquinumabe após repetidas administrações. Não foram observadas diferenças farmacocinéticas relacionadas ao sexo ou à idade após a correção pelo peso corpóreo. População pediátrica O pico das concentrações plasmáticas de canaquinumabe ocorreu entre 2 e 7 dias após a administração subcutânea única de canaquinumabe 150 mg ou 2 mg/kg em pacientes pediátricos com idade igual ou superior a 4 anos de idade. A meiavida terminal variou de 22,9 a 25,7 dias, semelhante às propriedades farmacocinéticas observadas em adultos. Com base na análise da modelagem farmacocinética populacional no CAPS, a farmacocinética do canaquinumabe em crianças a partir de 2 a < 4 anos de idade foram similares aos pacientes de 4 anos de idade ou mais. Propriedades farmacocinéticas semelhantes nas populações pediátricas de CAPS e AIJS. Em AIJS, os parâmetros de exposição (como AUC e Cmax) foram comparáveis nos grupos com idade de 2 a 40 kg;  2 mg/kg com peso corporal ≥ 15 kg e ≤ 40 kg;  4 mg/kg com peso corporal ≥ 7,5 kg e < 15 kg. Crianças a partir de 2 a 3 vezes o limite superior de normalidade (LSN) foram relatados em 2 (4,1%) pacientes tratados com Ilaris® e 1 (2,0%) paciente tratado com placebo. Todos os pacientes apresentaram valores normais na visita seguinte. População geriátrica Não há diferença significativa no perfil de segurança observada em pacientes com idade igual ou maior que 65 anos. Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem VPS5 = Ilaris_Bula_Profissional 14 ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em ww.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Há limitada experiência com superdose. Em ensaios clínicos iniciais, pacientes e voluntários sadios receberam doses tão elevadas quanto 10 mg/kg administrado por via intravenosa ou por via subcutânea, sem evidência de toxicidade aguda. Em caso de superdose, recomenda-se que o paciente seja monitorado para quaisquer sinais ou sintomas de reações ou efeitos adversos e que o tratamento sintomático apropriado seja empregado, conforme necessário. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. DIZERES LEGAIS MS – 1.0068.1068 Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150 Importado por: Novartis Biociências S.A. Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo – SP CNPJ: 56.994.502/0001-30 Indústria Brasileira Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA