ICLUSIG 15 MG MG COM REV FR PLAS PEAD OPC X 30 PINT PHARMA

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ICLUSIG 15 MG MG COM REV FR PLAS PEAD OPC X 30
LABORATÓRIO: PINT PHARMA
Dizeres Legais do Iclusig
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Descrição

Bula do Iclusig
Iclusig, para o que é indicado e para o que serve?
Iclusig® é indicado para tratar adultos com os seguintes tipos de leucemia que já não se beneficiam do tratamento com outros medicamentos (da classe dos inibidores de tirosino quinase, ou que têm uma determinada característica genética conhecida como mutação T315I.

Leucemia mielóide crônica (LMC): um tipo de câncer do sangue envolvendo muitos glóbulos brancos anormais no sangue e na medula óssea (onde se produzem as célulassanguíneas);
Leucemia linfoblástica aguda cromossoma Filadélfia positivo (LLA Ph+): um tipo de leucemia envolvendo excessivos glóbulos brancos imaturos no sangue e na medula óssea que produz células sanguíneas. Neste tipo de leucemia, algo do DNA (material genético) foi reordenado para formar um cromossoma anormal, o cromossoma Filadélfia.
Como o Iclusig funciona?
Iclusig® pertence a um grupo de medicamentos chamados inibidores da tirosina quinase. Em pacientes com LMC e LLA Ph+, alterações no DNA (material genético) emitem um sinal que diz ao corpo para produzir glóbulos brancos anormais. Iclusig® bloqueia este sinal, parando assim a produção destas células.

Quais as contraindicações do Iclusig?
Não tome Iclusig®:
Se for alérgico ao ponatinibe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Como usar o Iclusig?
Tome os comprimidos inteiros com um copo de água. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos. Não esmague nem dissolva os comprimidos.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu médico ou farmacêutico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Iclusig® está disponível como:
Um comprimido revestido de 45 mg para a dose recomendada;
Um comprimido revestido de 15 mg para permitir ajustes da dose.
A dose inicial recomendada é um comprimido revestido de 45 mg uma vez por dia.

O seu médico pode reduzir a sua dose ou suspender temporariamente as doses de Iclusig® em casos de:
Ser alcançada uma resposta adequada ao tratamento;
Número reduzido de glóbulos brancos chamados neutrófilos;
Número de plaquetasreduzido;
Efeito evento adverso grave que não afete o sangue:
Inflamação do pâncreas;
Níveis aumentados das proteínas séricas lipase ou amilase.
Desenvolver problemas cardíacos ou relacionados com os vasos sanguíneos;
Ter um distúrbio no fígado.
O Iclusig® pode ser retomado com a mesma dose, ou uma dose reduzida, depois do evento estar resolvido ou controlado.

O seu médico pode avaliar a sua resposta ao tratamento em intervalos regulares.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Iclusig?
Não tome duas doses ao mesmo tempo, caso você tenha esquecido alguma dose. Tome a sua dose seguinte à hora habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais cuidados devo ter ao usar o Iclusig?
Fale com o seu médico antes de tomar Iclusig® se tiver:
Uma alteração do fígado ou pâncreas ou função do rim reduzida. O seu médico poderá querer tomar precauções adicionais;
Antecedentes de abuso de álcool;
Sofrido anteriormente um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral;
Histórico de coágulos nos seus vasos sanguíneos;
Histórico de estenose da artéria renal (estreitamento dos vasos sanguíneos em um ou ambos os rins);
Problemas cardíacos, incluindo insuficiência cardíaca, batimentos cardíacos irregulares e prolongamento do intervalo QT;
Pressão arterial alta;
Histórico de problemas de sangramento;
Tido anteriormente ou possa ter atualmente uma infeção pelo vírus da Hepatite B. Iclusig® pode fazer com que a doença volte a ficar ativa, o que pode levar à morte em alguns casos. Os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente pelo médico para identificar sinais desta infeção antes de iniciarem o tratamento.
O seu médico deverá fazer:
Avaliações da sua função cardíaca e condição das suas artérias e veias;
Um hemograma (contagem dos componentes do sangue) completo que será repetido de 2 em 2 semanas durante os primeiros 3 meses após o início do tratamento. Posteriormente será efetuado mensalmente ou conforme indicado pelo seu médico;
Verificações da proteína sérica conhecida como lípase. Uma proteína sérica chamada lipase será verificada de 2 em 2 semanas durante 2 meses e depois periodicamente. Poderá ser necessário interromper o tratamento ou diminuir a dose quando a lipase está aumentada;
Testes da função do fígado. Os testes da função do fígado deverão ser feitos periodicamente, conforme indicado pelo seu médico.
Crianças e adolescentes
Não administrar este medicamento a crianças com menos de 18 anos porque não existem dados disponíveis em crianças.

Dor em uma ou nas duas pernas ao caminhar ou fazer exercício, que desaparece ao fim de alguns minutos de descanso;
Fogachos, rubor;
Hemorragia nasal, dificuldade em produzir sons vocais, hipertensão nos pulmões;
Níveis aumentados no sangue de enzimas hepáticas epancreáticas:
Amilase;
Fosfatase alcalina;
Gama-glutamiltransferase.
azia provocada pelo refluxo dos sucos do estômago, inflamação na boca, inchaço abdominal ou desconforto ou indigestão, boca seca;
Nível aumentado no sangue de bilirrubina – a substância amarela do pigmento do sangue;
Dor nos músculos, esquelética ou no pescoço;
Erupção na pele, comichão, pele a descamar, espessamento anormal da pele, vermelhidão, nódoas negras, dor na pele, alterações na cor da pele, perda de cabelo;
Inchaço do rosto causado por excesso de líquido;
Suores noturnos, aumento da sudorese;
Incapacidade de desenvolver ou manter uma ereção;
Arrepios, estado gripal;
Hemorragia do estômago (os sintomas incluem: dor de estômago, vomitar sangue).
Reações adversas incomuns (afetam 1 a 10 pacientes em 1.000)
Alterações metabólicas provocadas pelos produtos de degradação de células cancerígenas mortas;
Hemorragia no cérebro;
Obstrução dos vasos sanguíneos no olho, perturbação visual;
Problemas cardíacos, dor no peito do lado esquerdo, disfunção da cavidade esquerda do coração;
Estreitamento dos vasos sanguíneos, circulação sanguínea deficiente, aumento súbito da pressão arterial;
Estenose da artéria renal (estreitamento dos vasos sanguíneos para um ou ambos os rins);
Problemas circulatórios no baço;
Danos no fígado, icterícia (sintomas incluem: amarelecimento da pele e dos olhos).
Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)
Recorrência (reativação) da infeção por Hepatite B caso tenha tido Hepatite B no passado (uma infecção do fígado).
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Qual a composição do Iclusig?
Cada comprimido revestido de 15 mg contém:
16,03 mg de cloridrato de ponatinibe que equivale a 15 mg de ponatinibe.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, polietilenoglicol, álcool polivinílico e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 45 mg contém:
48,08 mg de cloridrato de ponatinibe que equivale a 45 mg de ponatinibe (sob a forma de cloridrato).

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, polietilenoglicol, álcool polivinílico e dióxido de titânio.

Apresentação do Iclusig
Iclusig® é apresentado na forma de comprimidos revestidos com 15 mg e 45 mg de ponatinibe em embalagens contendo 30 comprimidos.

Via oral.

Uso adulto.

Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Iclusig maior do que a recomendada?
Fale com o seu médico imediatamente se isto ocorrer.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Iclusig com outros remédios?
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tomou recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos.

Os seguintes medicamentos podem afetar ou ser afetados pelo Iclusig®:
Cetoconazol, itraconazol, voriconazol: medicamentos para tratar infecções fúngicas;
Indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir: medicamentos para tratar infecções por HIV;
Claritromicina, telitromicina, troleandomicina: medicamentos para tratar infecções bacterianas;
Nefazodona: um medicamento para tratar a depressão;
Erva de São João ou Hypericum perforatum: um medicamento à base de plantas para tratar a depressão;
Carbamazepina: um medicamento para tratar a epilepsia, fases eufórica/depressiva e determinadas situações de dor;
Fenobarbital, fenitoína: medicamentos para tratar a epilepsia;
Rifabutina, rifampicina: medicamentos para tratar a tuberculose ou outras determinadasinfecções;
Digoxina: um medicamento para tratar a fraqueza cardíaca;
dabigatrana: um medicamento para prevenir a formação de coágulos sanguíneos;
Colchicina: um medicamento para tratar ataques de gota;
Pravastatina, rosuvastatina: medicamentos para reduzir níveis de colesterol elevados;
Metotrexato: um medicamento para tratar inflamação das articulações grave (artrite reumatóide), câncer e a doença de pele psoríase;
Sulfassalazina: um medicamento para tratar inflamação intestinal e inflamação reumática das articulações.
Iclusig® com alimentos e bebidas
Evitar produtos de toranja como, por exemplo, sumo de toranja.

Informe ao seu médico ou cirurgião – dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Qual a ação da substância do Iclusig (Cloridrato de Ponatinibe)?
Resultados de Eficácia
A eficácia e segurança do Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com LMC e LLA Ph+ que foram resistentes ou intolerantes ao tratamento anterior com inibidor da tirosina quinase (ITQ) foram avaliadas em um estudo clínico multicêntrico de um único braço, aberto, internacional. Todos os pacientes receberam 45 mg de Cloridrato de Ponatinibe uma vez ao dia com a possibilidade de diminuições da dose e interrupções da dose seguidas pela retomada e aumento da dose. Os pacientes foram atribuídos a um de seis grupos com base na fase da doença (LMC-FC; LMC-FA; ou LMC-FB/LLA Ph+), resistentes ou intolerantes (R/I) ao dasatinibe ou nilotinibe, e presença da mutação T315I. O estudo está em andamento.

A resistência em LMC – FC foi definida como falha em se obter quer resposta hematológica completa (em 3 meses), resposta citogenética menor (em 6 meses), ou resposta citogenética maior (em 12 meses) durante o tratamento com dasatinibe ou nilotinibe. Pacientes com LMC-FC que experimentaram uma perda de resposta ou desenvolvimento de uma mutação no domínio da quinase na ausência de uma resposta citogenética completa ou progressão para LMC-FA ou LMC-FB a qualquer altura do tratamento com dasatinibe ou nilotinibe também foram considerados resistentes. A resistência em LMC-FA e LMC- FA/LLA Ph+ foi definida como uma falha em obter quer uma resposta hematológica maior (LMC-FA em 3 meses, LMC-FB/LLA Ph+ em 1 mês), perda de resposta hematológica maior (a qualquer altura), ou desenvolvimento de mutação de domínio de quinase na ausência de uma resposta hematológica maior durante o tratamento com dasatinibe ou nilotinibe.

A intolerância foi definida como a descontinuação do dasatinibe ou nilotinibe devido a toxicidades apesar da gestão ótima na ausência de uma resposta citogenética completa para pacientes com LMCFC ou resposta hematológica maior para pacientes com LMC-FA, LMC-FB, ou LLA Ph+.

O desfecho primário de eficácia em LMC-FC foi a resposta citogenética maior (RCyM), que incluiu respostas citogenéticas completas e parciais (RCyC e PCyR). Os desfechos secundários de eficácia em LMC-FC foram a resposta hematológica completa (RHC) e a resposta molecular maior (RMM).

O desfecho primário em LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+ foi a resposta hematológica maior (RHM), definida quer como uma resposta hematológica completa (RHC) ou sem evidência de leucemia (SEL). Os parâmetros de avaliação final secundários em LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+ foram RCyM e RMM.

Para todos os pacientes, desfechos secundários de eficácia adicionais incluíram: RCyM confirmada, tempo até resposta, duração da resposta, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Também foram realizadas análises de acompanhamento (“post -hoc”) para avaliar a relação de resultados de resposta citogenética (RCyM) e molecular (RMM) de curto prazo com os resultados de SLP e SG de longo prazo, manutenção da resposta (RCyM e RMM) após reduções da dose, e SLP e SG por estado de Evento de Oclusão Arterial.

No estudo, foram recrutados 449 pacientes nos quais 444 foram elegíveis para análise: 267 pacientes com LMC-FC (Grupo R/I: n=203, Grupo T315I: n=64), 83 pacientes com LMC-FA (Grupo R/I: n=65, Grupo T315I: n=18), 62 pacientes com LMC-FB (Grupo R/I: n=38, Grupo T315I: n=24) e 32 pacientes com LLA Ph+ (Grupo R/I: n=10, Grupo T315I: n=22). Uma RCyM anterior ou melhor (RCyM, RMM ou RMC) ao dasatinibe ou nilotinibe apenas foi obtida em 26% dos pacientes com LMC-FC e uma anterior RHM ou melhor (RHM, RCyM, RMM ou RMC) foi obtida apenas em 21%, e 24% dos pacientes com LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+, respectivamente. As características demográficas do início estão descritas na tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Características demográficas e da doença

Características dos pacientes no início

Eficácia População Total N = 449

Idade

Média, anos (intervalo)

59 (18 a 94)

Sexo, n (%)

Masculino

238 (53%)

Raça, n (%)

Asiática

59 (13%)

Negra ou afro-americana

25 (6%)

Branca

352 (78%)

Outras

13 (3%)

Índice de desempenho ECOG, n (%)

ECOG = 0 or 1

414 (92%)

Histórico de doença

Tempo médio do diagnóstico a primeira dose, anos (intervalo)

6,09 (0,33 – 28,47)

Resistência a terapia anterior com ITQa*, n (%)

374 (88%)

Terapia prévia com ITQ – número de regimes, n (%)

244 (55%)

Terapia prévia com ITQ – número de ITOs prévios aprovados, n (%)

1

32 (7%)

2

155 (35%)

≥3

262 (58%)

Mutação BCR-ABL detectada no início, n (%)b

Nenhum

198 (44%)

1

192 (43%)

≥2

54 (12%)

a* de 427 pacientes que reportaram tratamento anterior IQT com dasatinibe ou nilotinibe.
b Dos pacientes com uma ou mais mutações do domínio BCR-ABL quinase detectadas na inclusão, foram detectadas 37 mutações únicas.

No geral, 55% dos pacientes tinham uma ou mais mutações no domínio da quinase BCR-ABL no início sendo as mais frequentes: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) e E359V (4%). Em 67% dos pacientes com LMC-FC no grupo R/I não foram detectadas mutações no início do estudo.

Os resultados de eficácia estão resumidos nas tabelas 2, 3 e 4.

Tabela 2: Eficácia de Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com LMC em Fase Crônica resistentes ou intolerantes

– Total (N = 267)
Resistente ou Intolerante

Coorte R/I (N=203)

Coorte T315I (N= 64)

Resposta Citogenética

Maiora (RCyR)% (IC de 95%)

55% (50-62) 51% (44-58)
70% (58-81)

Completa (CCyR)% (IC de 95%)

46% (40-52) 40% (33-47)
66% (53-77)

Resposta Molecular Maiorb % (IC de 95%)

39% (33-46) 34% (27-40)
58% (45-70)

a Desfecho primário para as coortes LMC-FC foi RCyM, que combina ambas respostas citogenéticas tanto completas (sem células Ph+ detectáveis) como parciais (1% a 35% de células Ph+).
b Medido em sangue periférico. Definido como taxa ≤0,1% de transcrições BCR-ABL a ABL na Escala Internacional (IS) (ie, ≤0,1% BCR-ABLIS; os pacientes devem ter a transcrição b2a2/b3a2 (p210)), medido no sangue periférico por reação em cadeia de polimerase com transcriptase reversa quantitativa (qRT PCR).
Retirada da base de dados a 03 de agosto de 2015.

Os pacientes com LMC-FC que receberam menos ITQs anteriormente obtiveram respostas citogenéticas, hematológicas e moleculares maiores. Dos pacientes com LMC-FC previamente tratados com um, dois, três ou quatro ITQs anteriores, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) e 58% (7/12) obtiveram uma RCyM durante o tratamento com Cloridrato de Ponatinibe, respectivamente.

Dos pacientes com LMC-FC sem mutação detectada no início, 49% (66/136) obtiveram uma RCyM.

Para cada mutação BCR-ABL detectada em mais do que um paciente com LMC-FC no início, obteve-se uma RCyM no seguimento ao tratamento com Cloridrato de Ponatinibe.

Em pacientes com LMC-FC que obtiveram uma RCyM, o tempo médio para RCyM foi de 2,8 meses (intervalo: 1,6 a 11,3 meses) e em pacientes que alcançaram uma RMM, o tempo médio para RMM foi de 5,5 meses (intervalo: 1,8 a 47,0 meses). Na altura da comunicação atualizada, com acompanhamento mínimo de 48 meses para todos os pacientes no estudo, as durações médias de RCyM e de RMM ainda não haviam sido obtidas. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, 82% (95% IC: [74%–88%]) dos pacientes com LMC-FC (mediana de duração do tratamento: 32,2 meses) que obtiveram uma RCyM foram projetados para manter essa resposta aos 48 meses e 61% (95% IC: [51%-79%]) dos pacientes com LMC-FC que obtiveram uma RMM estão projetados para manter essa resposta aos 36 meses.

Com um acompanhamento mínimo de 48 meses, 3,4% (9/267) dos pacientes com LMC-FC apresentaram a evolução da doença para LMC-FA ou LMC-FB.

Os pacientes com LMC-FC que obtiveram uma resposta de RCyM ou RMM no primeiro ano de tratamento tiveram uma melhoria estatisticamente significativa da sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) em comparação com os pacientes que não cumpriram estes marcos de tratamento. Uma RCyM no período de 3 meses foi correlacionada fortemente e de forma estatisticamente significativa com uma SLP e SG (p<0,001 e p=0,0025, respectivamente). A significância estatística foi obtida na correlação de SLP e SG com uma RCyM no período de 12 meses (p=0,0008 e p=0,0214, respectivamente).

Tabela 3: Eficácia de Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com LMC fase avançada resistente ou intolerante


LMC de fase acelerada

LMC de fase blástica

Total (N=83)

Resistente ou Intolerante

Geral (N=62)

Resistente ou Intolerante

Coorte R/I (N=65) Coorte T315I (N=18) Coorte R/I (N=38)
Coorte T315I (N=24)

Taxa de resposta hematológica

Maiora (RHM) % (IC de 95%)

57% (45-68) 57% (44-69) 56% (31-79) 31% (20–44) 32% (18–49)
29% (13–51)

Completab (RHC) % (IC de 95%)

51% (39-62) 49% (37-62) 56% (31-79) 21% (12-33) 24% (11-40)
17% (5-37)

Resposta citogenética maiorc % (IC de 95%)

39% (28-50) 34% (23-47) 56% (31-79) 23% (13-35) 18% (8-34)
29% (13-51)

a Desfecho primário para as coortes LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+ foi a RHM que combina as respostas hematológicas completas e ausência de sinais de leucemia.
b RHC: WBC ≤ ULN institucional, ANC ≥1000/mm3, plaquetas ≥100.000/mm3, ausência de blastos ou promielócitos no sangue periférico, blastos na medula ≤5%, <5% de mielócitos mais metamielócitos no sangue periférico, basófilos <5% no sangue periférico, sem envolvimento extramedular (incluindo sem hepatomegalia ou esplenomegalia).
c A RCyM combina tanto respostas citogenéticas completas (sem células Ph+ detectáveis) como parciais (1% a 35% de células Ph+).
Retirada da base de dados a 03 de agosto de 2015.

Tabela 4: Eficácia do Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com LLA Ph+ resistentes ou intolerantes


Total (N = 32)

Resistente ou Intolerante

Coorte R/I (N=10)

Coorte T315I (N= 22)

Taxa Resposta Hematológica

Maiora (RHM)% (IC de 95%)

41% (24-59) 50% (19-81)
36% (17-59)

Completab (CCyR)% (IC de 95%)

34% (19-53) 40% (12-74)
32% (14-55)

Resposta Molecular Maiorc % (IC de 95%)

47% (29-65) 60% (26-88)
41% (21-64)

a Desfecho primário para as coortes LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+ foi a RHM que combina as respostas hematológicas completas e ausência de sinais de leucemia.
b RHC: WBC ≤ ULN institucional, ANC ≥1000/mm3 , plaquetas ≥100.000/mm3 , ausência de blastos ou promielócitos no sangue periférico, blastos na medula ≤5%, <5% de mielócitos mais metamielócitos no sangue periférico, basófilos <5% no sangue periférico, sem envolvimento extramedular (incluindo sem hepatomegalia ou esplenomegalia). c A RCyM combina tanto respostas citogenéticas completas (sem células Ph+ detectáveis) como parciais (1% a 35% de células Ph+). Retirada da base de dados a 03 de agosto de 2015. O tempo médio até RHM em pacientes com LMC-FA, LMC-FB e LLA Ph+ foi de 0,7 meses (intervalo: 0,4 a 5,8 meses), 1,0 meses (intervalo: 0,4 a 3,7 meses) e 0,7 meses (intervalo: 0,4 a 5,5 meses), respectivamente. Até o momento da comunicação atualizada, com acompanhamento mínimo de 48 meses para todos os pacientes no estudo, a duração média da RHM para pacientes com LMCFA (duração média do tratamento: 19,4 meses), LMC-FB (mediana de duração do tratamento: 2,9 meses) e LLA Ph+ (duração média do tratamento: 2,7 meses) foi estimada em 12,9 meses (intervalo: 1,2 a 52+ meses), 6,0 meses (intervalo: 1,8 a 47,4+ meses) e 3,2 meses (intervalo: 1,8 a 12,8+meses), respectivamente. Para todos os pacientes em estudo de fase 2, a relação intensidade-segurança da dose indicou a existência de aumentos significativos nos eventos adversos de grau ≥ 3 (insuficiência cardíaca, trombose arterial, hipertensão, trombocitopenia, pancreatite, neutropenia, erupção cutânea, aumento de ALT, aumento de AST, aumento da lipase, mielosupressão, artralgia) no intervalo posológico de 15 a 45 mg uma vez ao dia. A análise da relação intensidade-segurança da dose no estudo de fase 2 concluiu que após o ajuste para as covariáveis, a intensidade geral da dose é significativamente associada a um risco elevado de oclusão vascular, com um índice de probabilidades de aproximadamente 1,6 para cada aumento de 15 mg. Adicionalmente, os resultados de análises de regressão logística de dados de pacientes incluídos no estudo de fase 1 sugerem uma relação entre a exposição sistêmica (AUC) e a ocorrência de eventos trombóticos arteriais. Por conseguinte, prevê-se que uma redução da dose reduza o risco de eventos oclusivos vasculares. No entanto, a análise sugeriu que pode haver um efeito de “transferência” de doses mais elevadas, de tal modo que pode demorar vários meses até uma redução da dose se manifestar em redução do risco. As outras covariáveis que demostram uma associação estatisticamente significativa com a ocorrência de eventos oclusivos vasculares, nesta análise, são a história clínica de isquemia e a idade. Redução da dose em pacientes com LMC-FC No estudo de fase 2, foram recomendadas reduções de dose no seguimento de eventos adversos. Adicionalmente, em outubro de 2013, foram introduzidas neste ensaio novas recomendações para a redução prospectiva da dose em todos os pacientes com LMC-FC na ausência de eventos adversos, com o objetivo de reduzir o risco de eventos oclusivos vasculares. Com acompanhamento mínimo de 48 meses e aproximadamente 2 anos após a recomendação para a redução prospectiva da dose, havia 110 pacientes com LMC-FC em curso. Foi comunicado que a maioria destes pacientes em curso (82/110, 75%) receberam 15 mg na última dose, enquanto 24/110 pacientes (22%) receberam 30 mg e 4/110 (4%) receberam 45 mg. Segurança No estudo de fase 2, 86 pacientes com LMC-FC alcançaram uma RCyM com uma dose de 45 mg, 45 pacientes com LMC-FC alcançaram uma RCyM após uma redução da dose para 30 mg, a maioria devido a eventos adversos. Eventos oclusivos vasculares ocorreram em 44 destes 131 pacientes. A maioria destes eventos ocorreu com a dose em que o paciente alcançou uma RCyM; ocorreram menos eventos após a redução da dose. Tabela 5: Primeiros eventos adversos vasculares oclusivos em pacientes com LMC-FC que alcançaram uma RCyM com a dose de 45 mg ou 30 mg (extração de dados a 7 de abril de 2014) – Dose mais recente desde o início do primeiro evento vascular oclusivo 45 mg 30 mg 15 mg Alcançaram RCyM com 45 mg (N=86) 19 6 0 Alcançaram RCyM com 30 mg (N=45) 1 13 5 O tempo médio até ao início dos primeiros eventos cardiovasculares, cerebrovasculares e de oclusão arterial vascular periférica foi de 329, 537 e 481 dias, respectivamente. Quando ajustado em relação à exposição, a incidência dos primeiros eventos oclusivos arteriais foi superior nos primeiros dois anos de acompanhamento e diminuiu com a redução da intensidade da dose diária (após recomendação para a redução prospectiva da dose). Outros fatores diferentes da dose podem também contribuir para este risco de oclusão arterial. Eficácia Estão disponíveis dados preliminares do ensaio de fase 2 sobre a manutenção de resposta (RCyM e RMM) em todos os pacientes com LMC-FC submetidos a redução da dose por qualquer motivo. O quadro 6 mostra estes dados de pacientes que alcançaram RCyM e RMM com a dose de 45 mg; estão disponíveis dados similares para pacientes que alcançaram RCyM e RMM com a dose de 30 mg. A maioria dos pacientes submetidos à redução da dose manteve a resposta (RCyM e RMM) ao longo da duração do acompanhamento atualmente disponível. Uma percentagem de pacientes não foi submetida a qualquer redução da dose, com base na respectiva avaliação benefício-risco. Tabela 6: Manutenção de resposta em pacientes com LMC-FC que alcançaram RCyM ou RMM com a dose de 45 mg (extração de dados a 3 de agosto de 2015) – Alcançaram RCyM com 45 mg (N=86) Alcançaram RMM com 45 mg (N=63) Número de pacientes Mantiveram RCyM Número de pacientes Mantiveram RMM Sem redução da dose 19 13 (68%) 18 11 (61%) Redução da dose para 30 mg apenas 14 13(93%) 5 3 (60%) Redução ≥ 3 meses para 30 mg 11 10 (91%) 3 2 (67%) Redução ≥ 6 meses para 30 mg 10 9 (90%) 3 2 (67%) Redução ≥ 12 meses para 30 mg 8 7 (88%) 3 2 (67%) Redução ≥ 18 meses para 30 mg 7 6 (86%) 2 2 (100%) Redução ≥ 24 meses para 30 mg 1 1 (100%) – – Redução ≥ 36 meses para 30 mg 1 1 (100%) – – Qualquer redução da dose para 15 mg 53 52 (98%) 40 36 (90%) Redução ≥ 3 meses para 15 mg 50 50 (100%) 39 36 (92%) Redução ≥ 6 meses para 15 mg 47 47 (100%) 37 35 (95%) Redução ≥ 12 meses para 15 mg 42 42 (100%) 32 31 (97%) Redução ≥ 18 meses para 15 mg 35 35 (100%) 26 26 (100%) Redução ≥ 24 meses para 15 mg 5 5 (100%) 3 3 (100%) Redução ≥ 36 meses para 15 mg 2 2 (100%) – – A atividade anti-leucêmica do Cloridrato de Ponatinibe foi igualmente avaliada num estudo de escalonamento da dose de fase 1 que incluiu 65 pacientes com LMC e LLA Ph+; o estudo está em curso. Dos 43 pacientes com LMC-FC, 31 pacientes com LMC-FC alcançaram uma RCyM com uma duração média de acompanhamento de 42,5 meses (intervalo: 1,7 a 59,1 meses). Na altura da comunicação, 22 pacientes com LMC-FC estavam em RCyM (a duração média da RCyM ainda não tinha sido obtida). Eletrofisiologia cardíaca O potencial de prolongamento do intervalo QT de Cloridrato de Ponatinibe foi avaliado em 39 pacientes com leucemia que receberam 30 mg, 45 mg, ou 60 mg de Cloridrato de Ponatinibe uma vez ao dia. Foram coletados ECGs triplicatas, em série, no início e em estado estável para avaliar o efeito do ponatinibe nos intervalos QT. Não foram detectadas alterações clinicamente significativas no intervalo QTc médio (i.e., > 20 ms) em relação ao início do estudo. Além disso, os modelos farmacocinéticos-farmacodinâmicos não revelam qualquer relação exposição-efeito, com uma alteração média de QTcF estimada de –6,4 ms (intervalo de confiança superior –0,9 ms) na Cmax para o grupo dos 60 mg.

Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
O ponatinibe é um potente inibidor pan BCR-ABL com elementos estruturais, incluindo uma ligação tripla carbono-carbono, que permitem a ligação de elevada afinidade ao BCR-ABL nativo e formas mutantes de ABL quinase. O ponatinibe inibe a atividade tirosina quinase do ABL e do mutante T315I de ABL com valores IC50 de 0,4 e 2,0 nM, respectivamente. Em estudos celulares, o ponatinibe superou.

A resistência mediada por mutações no domínio da quinase BCR-ABL do imatinibe, dasatinibe e nilotinibe. Em estudos pré-clínicos de mutagênese, 40 nM foi determinada como a concentração do ponatinibe suficiente para inibir a viabilidade das células que expressam todos os mutantes BCRABL testados em > 50% (incluindo T315I) e suprimir o surgimento de clones mutantes. Num estudo celular de mutagênese acelerada, não foi detectada nenhuma mutação em BCR-ABL que pudesse conferir resistência a 40 nM de ponatinibe.

O ponatinibe favoreceu a redução do tumor e prolongou a sobrevida em camundongos com tumores que expressam BCR-ABL nativo ou T315I mutante. Em doses de 30 mg ou superiores, as concentrações no plasma de ponatinibe no estado de equilíbrio estável excedeu tipicamente 21 ng/mL (40 nM).

Em doses de 15 mg ou superiores, 32 de 34 pacientes (94%) demonstraram uma redução ≥ 50% na fosforilação da CRK-like (CRKL), um bio- marcador da inibição BCR-ABL nas células mononucleares do sangue periférico.

O ponatinibe inibe a atividade de outras quinases clinicamente relevantes com valores IC50 abaixo de 20 nM e demonstrou atividade celular contra a RET, FLT3, e KIT e membros das famílias FGFR, PDGFR e VEGFR de quinases.

Farmacocinética
Absorção
As concentrações máximas de ponatinibe são observadas aproximadamente 4 horas após a administração oral. Dentro do intervalo de doses clinicamente relevantes avaliadas em pacientes (15 mg a 60 mg), o ponatinibe exibiu aumentos proporcionais da dose tanto em Cmax como AUC. A média geométrica (CV%) das exposições Cmax e AUC(0-τ) obtidas para 45 mg de ponatinibe diários em estado de equilíbrio estacionário foram de 77 ng/mL (50%) e 1296 ng•hr/mL (48%), respectivamente. A exposição a uma dieta rica em gorduras ou uma dieta pobre em gorduras, as exposições plasmáticas do ponatinibe (Cmáx e AUC) não foram diferentes das condições em jejum. Cloridrato de Ponatinibe pode ser administrado com ou sem alimentos. A administração concomitante de Cloridrato de Ponatinibe com um inibidor potente da secreção ácida gástrica resultou numa pequena redução da Cmax de ponatinibe sem redução da AUC0-∞.

Distribuição
O ponatinibe tem uma elevada ligação (> 99%) as proteínas plasmáticas in vitro. A razão sangue/plasma do ponatinibe é de 0,96. O ponatinibe não é deslocado pela administração concomitante de ibuprofeno, nifedipino, propranolol, ácido salicílico ou varfarina. Com doses diárias de 45 mg, a média geométrica (CV%) do volume de distribuição em estado de equilíbrio estacionário aparente é de 1101 L (94%) sugerindo que o ponatinibe é extensivamente distribuído no espaço extravascular. Estudos in vitro sugeriram que o ponatinibe ou não é um substrato ou é um substrato fraco para a P-gp e para a proteína de resistência do câncer da mama BCRP. O ponatinibe não é um substrato para os polipeptídios humanos transportadores de anions orgânicos, OATP1B1, OATP1B3, e ao transportador de cátions orgânicos, OCT-1.

Biotransformação
O ponatinibe é metabolizado num ácido carboxílico inativo por esterases e/ou amidases e é metabolizado pelo CYP3A4 em um metabólito de N-desmetil que é 4 vezes menos ativo do que o ponatinibe. O ácido carboxílico e o metabolito N-desmetil compreendem 58% e 2% dos níveis de ponatinibe em circulação, respectivamente.

Nas concentrações séricas terapêuticas, o ponatinibe não inibiu OATP1B1 ou OATP1B3, OCT1 ou OCT2, os transportadores de anions orgânicos OAT1 ou OAT3, ou a bomba de exportação de sais biliares (BSEP) in vitro. Por esse motivo, é pouco provável que ocorram interações medicamentosas clínicas como resultado da inibição dos substratos mediada por ponatinibe para estes transportadores. Os estudos in vitro indicam que há pouca probabilidade de ocorrerem interações medicamentosas clínicas em resultado da inibição mediada pelo ponatinibe do metabolismo dos substratos relativos a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ou CYP2D6.

Um estudo in vitro em hepatócitos humanos indicou que é igualmente pouco provável ocorrerem interações medicamentosas clínicas em resultado de indução mediada pelo ponatinibe do metabolismo dos substratos relativos a CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A.

Eliminação
No seguimento de doses únicas e múltiplas de 45 mg de Cloridrato de Ponatinibe, a meia vida de eliminação terminal do ponatinibe foi de 22 horas e as condições de estado de equilíbrio estacionário são tipicamente obtidas dentro de 1 semana de dose contínua. Com a dose uma vez por dia, as exposições plasmáticas do ponatinibe aumentam em cerca de 1,5 vezes entre a primeira dose e condições de estado de equilíbrio estacionário. Embora as exposições plasmáticas do ponatinibe aumentaram para níveis de estado de equilíbrio estacionário com a dose contínua, uma análise farmacocinética populacional prevê um aumento limitado na depuração oral aparente nas primeiras duas semanas de dose contínua, que não é considerada clinicamente relevante. O ponatinibe é principalmente eliminado através das fezes. Após dose oral única de ponatinibe com marcador [14C], aproximadamente 87% da dose radioativa é recuperada nas fezes e cerca de 5% na urina. O ponatinibe inalterado representou 24% e < 1%, da dose administrada, nas fezes e urina, respectivamente, com o restante da dose composta por metabólitos.

Insuficiência renal
Cloridrato de Ponatinibe não foi estudado em pacientes com insuficiência renal. Embora a excreção renal não seja uma via principal de eliminação do ponatinibe, a possibilidade de insuficiência renal moderado ou grave afetar a eliminação hepática não foi determinada.

Insuficiência hepática
Foi administrada uma dose única de 30 mg de ponatinibe a pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave e a voluntários saudáveis com função hepática normal. A Cmáx do ponatinibe foi comparável em pacientes com insuficiência hepática leve e em voluntários saudáveis com função hepática normal. Nos pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave, a Cmáx e a AUC0-∞ do ponatinibe foram inferiores e a meia vida de eliminação plasmática do ponatinibe foi mais prolongada em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave, mas não significativamente diferente em termos clínicos de voluntários saudáveis com função hepática normal.

Os dados in vitro não demonstraram diferença na ligação às proteínas plasmáticas em participantes saudáveis e participantes com insuficiência hepática (leve, moderada e grave). Em comparação com voluntários saudáveis com função hepática normal, não foram observadas grandes diferenças na farmacocinética do ponatinibe em pacientes com diversos graus de insuficiência hepática. Não é necessária uma redução da dose inicial de Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com insuficiência hepática.

Recomenda-se cuidado na administração de Cloridrato de Ponatinibe em pacientes com insuficiência hepática.

O Cloridrato de Ponatinibe não foi estudado em doses acima de 30 mg em pacientes com insuficiência hepática (Childs- Pugh Classes A, B e C).

Fatores intrínsecos que afetam a farmacocinética do ponatinibe
Não foram realizados estudos específicos para avaliar os efeitos do sexo, da idade, da raça e do peso corporal na farmacocinética do ponatinibe. Uma análise farmacocinética populacional integrada concluída relativa ao ponatinibe sugere que a idade pode ser preditiva da variabilidade da depuração oral aparente (CL/F) do ponatinibe. O sexo, a raça e o peso corporal não foram preditivos na explicação da variabilidade farmacocinética do ponatinibe entre os participantes.

Dados de segurança pré-clínica
Cloridrato de Ponatinibe foi avaliado em estudos de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva, fototoxicidade e carcinogenicidade.

O ponatinibe não exibiu propriedades genotóxicas quando avaliado nos sistemas padrão in vitro e in vivo.

As reações adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas em animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica, e com eventual relevância para a utilização clínica, são descritas a seguir.

Observou-se depleção dos órgãos linfoides em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e macacos cynomolgus. Os efeitos revelaram-se reversíveis após suspensão do tratamento.

Observaram-se alterações hiper/hipoplásticas dos condrócitos na placa de crescimento em estudos de toxicidade de dose repetida em ratos.

Em ratos, foram descobertas alterações inflamatórias acompanhadas por aumentos nos neutrófilos, monócitos, eosinófilos e nos níveis de fibrinogênios nas glandes do prepúcio e do clitóris após dosagem crônica.

Observaram-se alterações cutâneas sob a forma de crostas, hiperqueratose ou eritema em estudos de toxicidade em macacos cynomolgus. Observou-se pele seca e escamosa em estudos de toxicidade em ratos.

Em um estudo em ratos, observou-se edema difuso da córnea com infiltração de células neutrofílicas, e alterações hiperplásticas no epitélio lenticular sugestivos de uma reação fototóxica leve em animais tratados com 5 e 10 mg/kg de ponatinibe.

Em macacos cynomolgus, foram observados sopros cardíacos sistólicos sem correlações macroscópicas ou microscópicas em animais individuais tratados com 5 e 45 mg/kg no estudo de toxicidade de dose única e a 1, 2,5 e 5 mg/kg no estudo de toxicidade de dose repetida de 4 semanas. Desconhece-se a relevância clínica destes resultados.

Em macacos cynomolgus, observou-se atrofia folicular da glândula tiróide na maior parte dos casos acompanhada por uma redução nos níveis de T3 e uma tendência para níveis TSH aumentados no estudo de toxicidade de dose repetida de 4 semanas em macacos cynomolgus.

Observaram-se achados microscópicos relacionados ao ponatinibe nos ovários (atresia folicular aumentada) e testículos (degeneração mínima das células germinais) em animais tratados com 5 mg/kg de ponatinibe em estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus. Ponatinibe em doses de 3, 10, e 30 mg/kg produziu aumentos no débito de urina e excreções de eletrólitos e provocou uma diminuição no esvaziamento gástrico em estudos de segurança farmacológica em ratos.

Em ratos, observou-se toxicidade embrio-fetal sob a forma de perda pós-implantação, peso fetal reduzido e múltiplas alterações dos tecidos moles e esqueleto em doses tóxicas maternas. Foram também observadas múltiplas alterações dos tecidos moles e esqueleto em doses maternas não tóxicas.

Em um estudo de fertilidade em ratos machos e fêmeas, verificou-se que, para níveis de dose correspondentes às exposições clínicas humanas, os parâmetros de fertilidade femininos foram reduzidos.

Foi relatada evidência de perda de embriões pré e pós implantação em ratos fêmeas e, portanto, o ponatinibe poderá comprometer a fertilidade feminina. Não foram observados efeitos nos parâmetros de fertilidade dos ratos machos. A relevância clínica destes resultados na fertilidade humana é desconhecida.

Observou-se, em ratos jovens, mortalidade relacionada com efeitos inflamatórios em animais tratados com 3 mg/kg/dia e observaram-se reduções do aumento de peso corporal com doses de 0,75, 1,5 e 3 mg/kg/dia durante as fases de tratamento pré-desmame e pós-desmame inicial. O ponatinibe não afetou de forma adversa importantes parâmetros de desenvolvimento no estudo de toxicidade juvenil.

Em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos machos e fêmeas, a administração oral de ponatinibe a 0,05, 0,1 e 0,2 mg/kg/dia em machos e a 0,2 e 0,4 mg/kg/dia em fêmeas não resultou em quaisquer efeitos tumorigênicos. A dose de 0,8 mg/kg/dia em fêmeas resultou num nível de exposição plasmática geralmente inferior ou equivalente à exposição humana no intervalo de dose de 15 mg a 45 mg diariamente. Foi observado um aumento estatisticamente significativo da incidência de carcinoma de células escamosas da glândula clitoridiana nessa dose. A relevância clínica deste resultado nos humanos é desconhecida.

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O medicamento deve ser usado em até 30 dias após aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento
Iclusig® 15mg
É um comprimido revestido, redondo, branco, marcado de um lado dos lados o código A5.

Iclusig® 45mg
É um comprimido revestido, redondo, branco, marcado de um lado dos lados o código AP4.

Cada frasco contém um dessecante de gel de sílica (agente de secagem) que deve ser mantido no frasco para ajudar a proteger seus comprimidos. O dessecante de gel de sílica encontra-se em um sachê ou recipiente separado e não deve ser engolido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais do Iclusig
MS – 1.3900.0001

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Cintia Sakaguti
CRF – SP nº 31875

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