Descrição
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Firmagon® acetato de degarelix APRESENTAÇÕES Firmagon® 120 mg Solução injetável de 120 mg de acetato de degarelix disponível em embalagens com 2 frascosampola de pó liofilizado, 2 frascosampola de diluente de 6 ml, 2 seringas de 5 ml com uma linha de marcação em 3,0 ml, 4 adaptadores de frascoampola e 2 agulha de segurança para a injeção. Firmagon® 80 mg Solução injetável de 80 mg de acetato de degarelix disponível em embalagens com 1 frascoampola de pó liofilizado,1 frascoampola de diluente de 6 ml, 1 seringa de 5,0 ml com duas linhas de marcação, sendo uma marcação em 4,0 ml e outra em 4,2 ml e 1 agulha de segurança para a injeção. USO SUBCUTÂNEO USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada frascoampola com pó liofilizado contém: Firmagon® 120 mg degarelix (na forma de acetato de degarelix) ……………………………………… 128 mg Excipiente: manitol Firmagon® 80 mg degarelix (na forma de acetato de degarelix) ……………………………………… 88,2 mg Excipiente: manitol Cada frascoampola com líquido diluente contém: água para injetáveis INFORMAÇÕES TECNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE INDICAÇÕES: Firmagon® é um antagonista de hormônio que libera gonadotropina (GnRH) é destinado ao tratamento de pacientes adultos do sexo masculino com câncer de próstata avançado dependente de hormônios. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS Propriedades farmacodinâmicas Degarelix é um hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH) seletivo que se liga competitivamente e reversivelmente aos receptores de GnRH pituitários, reduzindo assim rapidamente a liberação de gonadotropinas, hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH), reduzindo assim a secreção de testosterona (T) pelos testículos. Sabe-se que o carcinoma prostático é sensível ao androgênio e responde a tratamentos que removem a fonte do androgênio. Diferente dos agonistas de GnRH (hormônio liberador de gonadotropina), os antagonistas de GnRH não induzem um aumento de LH com subsequente aumento de testosterona/estímulo de tumor e dilatação sintomática potencial após o início do tratamento. Uma dose única de 240 mg de degarelix, seguida de uma dose de manutenção mensal de 80 mg, causa rapidamente uma redução nas concentrações de LH, FSH e subsequentemente da testosterona. A concentração de plasma de dehidrotestosterona (DHT) é reduzida de maneira semelhante à testosterona. O degarelix é eficaz na obtenção e manutenção de supressão de testosterona, muito abaixo do nível de castração médica de 0,5 ng/ml. A dosagem mensal de manutenção de 80 mg resultou em uma sustentação da supressão de testosterona em 97% dos pacientes por pelo menos um ano. Os níveis médios de testosterona após um ano de tratamento foram de 0,087 ng/ml (faixa entre quartis de 0,06-0,15) N=167. Propriedades farmacocinéticas Absorção: Após a administração subcutânea de 240 mg de degarelix em uma concentração de 40 mg/ml para pacientes com câncer de próstata no estudo pivotal CS21, ASC0-28 dias foi de 635 (602-668) dia*ng/ml, a Cmax foi de 66,0 (61,0-71,0) ng/ml e ocorreu um Tmax de 40 (37-42) horas. A média entre os valores foi de aproximadamente 11-12 ng/ml após a dose inicial e 11-16 ng/ml após a dosagem de manutenção de 80 mg em uma concentração de 20 mg/ml. O degarelix é eliminado de forma bifásica, com meia-vida terminal (t1/2) média de aproximadamente 43 dias para a dose inicial ou 28 dias para a dose de manutenção, conforme estimado com base no modelo farmacocinético de população. A longa meia-vida após administração subcutânea é uma consequência de uma liberação muito lenta de degarelix do depósito (“depot”) formado no(s) local(is) de injeção. O comportamento farmacocinético do medicamento é influenciado por sua concentração na solução para injeção. Assim, a Cmax e a biodisponibilidade tendem a diminuir com o aumento da concentração da dose enquanto a meia-vida é aumentada. Portanto, nenhuma outra concentração da dose, além da recomendada, deve ser usada. Distribuição: O volume de distribuição em homens idosos é aproximadamente 1 l/kg. A ligação de proteína plasmática é estimada em aproximadamente 90%. Metabolismo: O degarelix está sujeito a degradação peptídica comum durante a passagem do sistema hepato-biliar e é excretado principalmente como fragmentos peptídicos nas fezes. Nenhum metabólito significativo foi detectado nas amostras de plasma após a administração subcutânea. Estudos in vitro demonstraram que degarelix não é um substrato para o sistema CYP450 humano. Excreção: Em homens saudáveis, aproximadamente 20-30% de uma dose única administrada intravenosamente são excretados na urina, sugerindo que 70-80% são excretados por meio do sistema hepato-biliar. O “clearence” de degarelix quando administrado como doses intravenosas únicas (0,864-49,4 mcg/kg) em homens idosos saudáveis foi determinada em 35-50 ml/h/kg. Tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento: Estudos clínicos demonstraram que a supressão da testosterona (T) ocorre imediatamente após a administração da dose inicial com 96% dos pacientes tendo os níveis plasmáticos de testosterona correspondente a castração médica (T ≤0,5 ng/ml) após três dias e 100% após um mês. Populações especiais: Pacientes com comprometimento renal: Nenhum estudo farmacocinético em pacientes com comprometimento renal foi conduzido. Apenas cerca de 20-30% de determinada dose de degarelix são excretados inalterados pelos rins. Uma análise de farmacocinética de população dos dados do estudo de Fase III confirmatório demonstrou que o “clearence” de degarelix em pacientes com comprometimento renal leve a moderado é reduzida em aproximadamente 23%; portanto, o ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal leve a moderado não é recomendado. Dados sobre pacientes com comprometimento renal grave são escassos, sendo, portanto, aconselhável ter-se cuidado com essa população de pacientes ao utilizar o degarelix. Pacientes com comprometimento hepático: O degarelix foi investigado em um estudo farmacocinético em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado. Nenhum sinal de aumento da exposição nos indivíduos hepaticamente comprometidos foi observado em comparação com indivíduos saudáveis. O ajuste da dose não é necessário em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado. Pacientes com disfunção hepática grave não foram estudados, sendo, portanto, aconselhável ter-se cuidado com esse grupo. CONTRAINDICACOES: Firmagon® está contraindicado a pacientes com hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes da formulação. Este medicamento é contraindicado para uso por crianças. Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres. Este medicamento está classificado na categoria X conforme “Categorias de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas”: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. ADVERTENCIAS E PRECAUCOES: Efeito no intervalo QT: Terapias de supressão de andrógenos a longo prazo podem prolongar o intervalo QT. Em um estudo confirmatório comparando Firmagon® com leuprorrelina periódica (mensal), ECGs foram realizados; ambas as terapias apresentaram intervalos QT/QTc excedendo 450 mseg em aproximadamente 20% dos pacientes, e 500 mseg em 1% e 2% dos pacientes tratados com degarelix e leuprorrelina, respectivamente. Firmagon® não foi estudado em pacientes com histórico corrigido de intervalo QT acima de 450 mseg, em pacientes com histórico ou que apresentem fatores de risco de “torsades de pointes” e em pacientes que estejam recebendo tratamentos com outros medicamentos que possam prolongar o intervalo QT. Portanto, nesses pacientes deve-se avaliar a razão risco/benefício para o tratamento com Firmagon® . Comprometimento hepático: Pacientes com distúrbio hepático suspeitado ou conhecido não foram incluídos nos estudos clínicos de longo prazo com degarelix. Aumentos leves, transitórios em ALT e AST foram observados, não tendo sido acompanhados por um aumento de bilirrubina ou dos sintomas clínicos. O monitoramento da função hepática em pacientes com distúrbio hepático suspeitado ou conhecido é aconselhado durante o tratamento. A farmacocinética de degarelix foi investigada após a administração intravenosa única em indivíduos com comprometimento hepático leve a moderado. Comprometimento renal: Degarelix não foi estudado em pacientes com comprometimento renal grave, sendo, portanto, aconselhável ter-se cuidado ao administrar degarelix nestes pacientes. Hipersensibilidade: Degarelix não foi estudado em pacientes com histórico de asma grave não tratada, reações anafiláticas ou urticária ou angioedema grave. Alterações na densidade óssea: Redução na densidade óssea foi relatada na literatura médica em homens que tiveram orquiectomia ou que foram tratados com um agonista de GnRH (hormônio liberador de gonadotropina). Pode-se prever que longos períodos de supressão de testosterona em homens terão efeitos sobre a densidade óssea. A densidade óssea não foi medida durante o tratamento com degarelix. Devido à ausência de estudos, não é conhecido o risco de fraturas durante o tratamento com degarelix. Tolerância a glicose: Uma redução na tolerância a glicose foi observada em homens que tiveram orquiectomia ou que foram tratados com um agonista de GnRH (hormônio liberador de gonadotropina). Desenvolvimento ou agravamento da diabetes pode ocorrer; portanto, pacientes diabéticos podem exigir um monitoramento mais frequente de glicose sanguínea quando receberem terapia de privação do androgênio. O efeito de degarelix sobre os níveis de insulina e glicose não foi estudado. Cuidados e advertências para populações especiais Não há necessidade de se ajustar a dose para idosos ou pacientes com comprometimento leve ou moderado da função hepática ou renal. Pacientes com comprometimento grave hepático ou renal não foram estudados, sendo, portanto, aconselhável ter-se cuidado. Não há indicação relevante de uso de Firmagon® em mulheres, crianças e adolescentes. Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas Nenhum estudo foi realizado com Firmagon® para avaliar a se existe efeito na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Entretanto, como a ocorrência de cansaço e tonturas são reações adversas comuns associadas ao tratamento ou são resultantes da doença, estas podem influenciar a capacidade dirigir veículos e operar máquinas. INTERACOES MEDICAMENTOSAS Nenhum estudo formal de interação medicamento-medicamento foi realizado. Como o tratamento de terapia de privação do androgênio pode prolongar o intervalo de QTc, o uso concomitante de degarelix com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo de QTc ou medicamentos capazes de induzir “torsades de pointes” como medicamentos antiarrítmicos de classe IA (como quinidina, disopiramida) ou classe III (como amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, cisaprida, moxifloxacina, etc. deve ser cuidadosamente avaliado. Degarelix não é um substrato para o sistema CYP450 humano e não demonstrou induzir ou inibir CYP1A2. CYP2C8. CYP2C9. CYP2D6. CYP2E1 ou CYP3A4/5 em grandes extensões in vitro. Portanto, interações farmacocinéticas clinicamente significativas medicamento-medicamento no metabolismo com relação a essas isoenzimas são improváveis. Alterações em exames laboratoriais O tratamento com Firmagon® resulta na supressão do sistema pituitário gonadal. Os resultados dos testes das funções pituitárias e gonadais durante e após o tratamento com Firmagon® podem ser alterados. As alterações nos valores laboratoriais observadas durante um ano de tratamento estiveram na mesma faixa para degarelix e agonista de GnRH (leuprorrelina) usada como comparador. Valores acentuadamente anormais de transaminase hepática (>3X do Limite Superior Normal) (ALT, AST e GGT) foram observados em 2-6% dos pacientes com valores normais antes do tratamento, seguindo o tratamento com ambos os produtos medicinais. Uma redução acentuada nos valores hematológicos, hematócritos (≤0,37) e hemoglobina (≤115 g/l) foi observada em 40% e 13-15%, respectivamente, de pacientes com valores normais antes do tratamento, após o tratamento com ambos os medicamentos. Não se sabe até onde essa redução dos valores hematológicos foi causada pelo câncer de próstata subjacente e até onde foi uma consequência da terapia de privação do androgênio. Valores acentuadamente anormais de potássio (≥5,8 mmol/l), creatinina (≥177 mcmol/l) e ureia (≥180mg/dl) em pacientes com valores normais antes do tratamento, foram observados em 6%, 2% e 15% dos pacientes tratados com degarelix e 3%, 2% e 14% dos pacientes tratados com leuprorrelina, respectivamente. Alterações nas medições de ECG: As alterações nas medições de ECG observadas durante um ano de tratamento estiveram na mesma faixa para degarelix e um agonista de GnRH (leuprorrelina) usado como comparador. Três (<1%) de 409 pacientes no grupo de degarelix e quatro (2%) de 201 pacientes no grupo de leuprorrelina 7,5 mg tiveram um QTcF ≥ 500 mseg. A partir da linha basal até o final do estudo, a alteração média no QTcF para degarelix foi de 12,0 mseg e para leuprorelina de 16,7 mseg. Efeito sobre intervalo de QT/QTc: A terapia de privação do androgênio de longo prazo pode prolongar o intervalo de QT. No estudo confirmatório que compara Firmagon® com leuprorrelina periódica (mensal), foram realizados ECGs (Eletrocardiogramas); ambas as terapias apresentaram intervalos de QT/QTc que excediam 450 mseg. em aproximadamente 20% dos pacientes e 500 mseg. em 1% e 2% dos pacientes de degarelix e leuprorrelina, respectivamente. Firmagon® não foi estudado em pacientes com histórico de intervalo de QT corrigido em 450 mseg, em pacientes com histórico de fatores de risco para “torsades de pointes” e em pacientes que recebiam medicamentos concomitantes que poderiam prolongar o intervalo de QT. Portanto, nesses pacientes, a proporção risco/benefício de Firmagon® deve ser rigorosamente avaliada. Interações com alimentos e álcool Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de Firmagon® com alimentos e álcool. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Firmagon® injetável deve ser conservado em local fresco (temperatura máxima de 30°C) ao abrigo da luz. Seu prazo de validade é de 24 meses (dois anos) a partir da data de fabricação (marcado na embalagem externa). Não usar medicamento com prazo de validade vencido, pois seu efeito não será o desejado. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspecto físico Pó liofilizado e diluente (solução injetável). Características organolépticas Pó liofilizado: pastilha, branca ou quase branca. Solução injetável: líquido incolor e transparente. A solução reconstituída deve ser transparente e livre de material não dissolvido. Após a reconstituição, a solução deve ser utilizada imediatamente. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. POSOLOGIA E MODO DE USAR: Modo de Usar Firmagon® é administrado como injeção subcutânea na região abdominal. Assim como quaisquer outros medicamentos administrados por injeção subcutânea, o local da injeção deve variar periodicamente. APENAS para uso subcutâneo, não deve ser administrado intravenosamente. A administração intramuscular não é recomendada por não ter sido estudada. Instruções de uso: As instruções para reconstituição devem ser seguidas cuidadosamente. A administração de outras concentrações não é recomendada uma vez que a formação de depósito (“depot”) de gel é influenciada pela concentração. A solução reconstituída deve ser um líquido transparente, isento de material não dissolvido. Após a reconstituição, a solução deve ser utilizada imediatamente. REAÇÕES ADVERSAS As reações adversas mais comumente observadas durante a terapia de degarelix no estudo de fase III confirmatório (N=409) foram devidas aos efeitos fisiológicos esperados da supressão de testosterona, incluindo rubores e aumento do peso (relatados em 25% e 7%, respectivamente, dos pacientes que receberam tratamento por um ano), ou eventos adversos no local da injeção. Calafrios, febre ou sintomas “flu-like” transitórios foram relatados como tendo ocorrido horas após a dose (em 3%, 2% e 1% dos pacientes, respectivamente. Os eventos adversos no local da injeção relatados foram principalmente dor e eritema, relatados em 28% e 17% dos pacientes, respectivamente, menos frequentemente relatados foram inchaço (6%), enrijecimento (4%) e nódulo (3%). Esses eventos ocorreram principalmente com a dose inicial, enquanto durante a terapia de manutenção com dose de 80 mg a incidência desses eventos por 100 injeções foi de: 3 para dor e 1/10): Rubor* e; eventos adversos no local da injeção Reação comum (> 1/100 e < 1/10): Anemia*; aumento do peso*; insônia; tontura; enxaqueca; diarreia; náusea; aumento das transaminases hepaticas; hiperidrose (inclusive suor noturno)*; erupção; dor músculo-esquelética e desconforto; ginecomastia*, atrofia testicular*, disfunção erétil*; calafrios; pirexia; astenia; fadiga* e; sintomas “flu-like”. Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): Hipersensibilidade; hiperglicemia/Diabetes mellitus; aumento do colesterol; diminuição do peso; redução do apetite; alterações no cálcio sanguíneo; diminuição da libido*; depressão; transtornos mentais; hipoestesia; visão turva; arritmia cardíaca (incluindo fibrilação atrial); palpitações; prolongação de QT*; hipertensão; reação vasovagal (incluindo hipotensão); dipnéia; constipação; vômito; dor abdominal; desconforto abdominal; boca seca; aumento da bilirrubina; aumento da fosfatase alcalina; urticária; nódulo na pele; alopecia; prurido; eritema; osteoporose/osteopenia; artralgia; fraqueza muscular; espasmos musculares; inchaço e enrijecimento nas articulações; polaquiúria; urgência de micturição; disúria; noctúria; comprometimento renal; incontinência; dor testicular; dor no peito; dor pélvica; irritação genital; falência da ejaculação; mal-estar e; edema localizado. * Consequência fisiológica conhecida da supressão de testosterona Os seguintes eventos foram relatados, pois estão relacionados ao tratamento de um único paciente: neutropenia febril, infarto do miocárdio e falência cardíaca congestiva.
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