Descrição
NOME DO MEDICAMENTO
Esbriet 267 mg cápsulas
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada cápsula contém 267 mg de pirfenidona.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Cápsula.
Cápsulas de duas peças com um corpo branco a esbranquiçado opaco e uma tampa branca a
esbranquiçada opaca, com a inscrição “PFD 267 mg” a tinta castanha, contendo um pó branco a
amarelo pálido.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Esbriet é indicado em adultos para o tratamento da Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) ligeira a
moderada.
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento com Esbriet deve ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com
experiência no diagnóstico e tratamento da FPI.
Posologia
Adultos
Após o início do tratamento, a dose deve ser ajustada até à dose diária recomendada de nove cápsulas
por dia ao longo de um período de 14 dias, conforme indicado abaixo:
• Dias 1 a 7: uma cápsula, três vezes por dia (801 mg/dia)
• Dias 8 a 14: duas cápsulas, três vezes por dia (1.602 mg/dia)
• A partir do dia 15: três cápsulas, três vezes por dia (2.403 mg/dia)
A dose diária recomendada de Esbriet nos doentes com FPI é de três cápsulas de 267 mg, três vezes
por dia, com alimentos, até perfazer um total de 2403 mg/dia.
As doses superiores a 2.403 mg/dia não são recomendadas para qualquer doente.
Os doentes que falhem 14 dias consecutivos ou mais do tratamento com Esbriet devem reiniciar a
terapêutica, submetendo-se ao regime de ajuste inicial de 2 semanas, até voltarem a atingir a dose
diária recomendada.
Nos casos de interrupção do tratamento inferiores a 14 dias consecutivos, a dose pode ser retomada na
dose diária recomendada, sem ajuste.
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Ajustes da dose e outras considerações para uma utilização segura
Reações gastrointestinais: Relativamente aos doentes com intolerância à terapêutica devido a efeitos
secundários gastrointestinais, estes devem ser recordados da necessidade de ingerirem o medicamento
com alimentos. No caso de persistência dos sintomas, a dose de Esbriet pode ser reduzida para 1 a 2
cápsulas (267 mg a 534 mg), 2 a 3 vezes/dia com alimentos, com novo aumento até à dose diária
recomendada, em função da tolerância. Se os sintomas continuarem, os doentes podem ser instruídos a
interromperem o tratamento durante 1 a 2 semanas para permitir a resolução dos sintomas.
Reação de fotossensibilidade ou erupção cutânea: Os doentes com uma erupção cutânea ou reação de
fotossensibilidade ligeira a moderada devem ser recordados da instrução fornecida no sentido de
utilizarem diariamente um protetor solar e evitarem a exposição ao sol (ver secção 4.4). A dose de
Esbriet pode ser reduzida para 3 cápsulas/dia (1 cápsula três vezes por dia). No caso de persistência da
erupção cutânea depois de decorridos 7 dias, Esbriet deve ser interrompido durante 15 dias, com novo
aumento até à dose diária recomendada, da mesma maneira que no período de aumento da dose.
Os doentes com erupção cutânea ou reação de fotossensibilidade graves devem ser instruídos a
interromper a dose e consultar um médico (ver secção 4.4). Após a resolução da erupção cutânea,
Esbriet pode ser reintroduzido e novamente ajustado até à dose diária recomendada, mediante critério
do médico.
Função hepática: Na eventualidade de elevação significativa da alanina e /ou aspartato
aminotransferases (ALT/AST), com ou sem elevação da bilirrubina, a dose de Esbriet deve ser
ajustada ou o tratamento interrompido de acordo com as orientações incluídas na secção 4.4.
Populações especiais
Idosos
Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos (ver
secção 5.2).
Compromisso hepático
Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com compromisso hepático ligeiro a moderada
(ou seja, classe A e B de Child-Pugh). Contudo, dado que os níveis plasmáticos de pirfenidona podem
sofrer um aumento em alguns indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado, devem ser
tomadas precauções na utilização do tratamento com Esbriet nesta população. Os doentes devem ser
cuidadosamente monitorizados para deteção de sinais de toxicidade, em especial se estiverem a tomar
concomitantemente um inibidor conhecido da CYP1A2 (ver secções 4.5 e 5.2). Esbriet não foi
estudado em doentes com compromisso hepático grave ou doença hepática em fase terminal e não
deve ser utilizado em doentes com estas patologias (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2). Recomenda-se a
monitorização da função hepática durante o tratamento e podem ser necessários ajustes da dose no
caso de elevações (ver secções 4.4 e 5.2).
Compromisso renal
Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. A
terapêutica com Esbriet não deve ser utilizada em doentes com compromisso renal grave (Clcr
<30 ml/min) ou doença renal em fase terminal que implique diálise (ver secções 4.3 e 5.2).
População pediátrica
Não existe utilização relevante de Esbriet na população pediátrica para a indicação de FPI.
Modo de administração
Esbriet destina-se a utilização oral. As cápsulas devem ser engolidas inteiras com água e tomadas com
alimentos, para reduzir a possibilidade de náuseas e tonturas (ver secções 4.8 e 5.2).
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4.3 Contraindicações
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção
6.1.
• Historial de angioedema com pirfenidona (ver secção 4.4).
• Uso concomitante de fluvoxamina (ver secção 4.5).
• Compromisso hepático grave ou doença hepática em fase terminal (ver secções 4.2 e 4.4).
• Compromisso renal grave (Clcr <30 ml/min) ou doença renal em fase terminal que requeira diálise (ver secções 4.2 e 4.4). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Função hepática Foram notificadas elevações da ALT e AST >3 × o limite superior normal (LSN) em doentes a receber
a terapêutica com Esbriet. Raramente foram associadas a elevações concomitantes da bilirrubina total
sérica. Os testes de função hepática (ALT, AST e bilirrubina) devem ser realizados antes do início do
tratamento com Esbriet e, subsequentemente, a intervalos mensais durante os 6 primeiros meses e,
posteriormente, todos os 3 meses (ver secção 4.8). Na eventualidade de elevação significativa das
aminotransferases hepáticas, a dose de Esbriet deve ser ajustada ou o tratamento interrompido de
acordo com as orientações abaixo apresentadas. Nos doentes com elevações confirmadas da ALT,
AST ou bilirrubina durante o tratamento, podem ser necessários os seguintes ajustes posológicos.
Recomendações no caso de elevações da ALT/AST
Se um doente apresentar uma elevação da aminotransferase para >3 e ≤5 x LSN após o início da
terapêutica com Esbriet, os medicamentos confundidoresdevem ser interrompidos, as outras causas
possíveis excluídas e o doente monitorizado de perto. Se for clinicamente adequado, a dose de Esbriet
deve ser reduzida ou interrompida. Depois de os testes da função hepática regressarem aos limites
normais, Esbriet pode ser ajustado de novo para a dose diária recomendada, se tolerada.
Se um doente apresentar uma elevação da aminotransferase para ≤5 x LSN, associada a sintomas ou
hiperbilirrubinemia, Esbriet deve ser interrompido e o doente não deve ser novamente submetido ao
tratamento.
Se um doente apresentar uma elevação da aminotransferase para >5 x LSN, Esbriet deve ser
interrompido e o doente não deve ser novamente submetido ao tratamento.
Compromisso hepático
Nos indivíduos com compromisso hepático moderado (ou seja, classe B de Child-Pugh), a exposição
ao Esbriet aumentou 60 %. Esbriet deve ser utilizado com precaução nos doentes com compromisso
hepático ligeiro a moderado preexistente (ou seja, classe A e B de Child-Pugh), dado o potencial de
aumento da exposição ao Esbriet. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para deteção
de sinais de toxicidade, em especial se estiverem a tomar concomitantemente um inibidor conhecido
da CYP1A2 (ver secções 4.5 e 5.2). Esbriet não foi estudado em indivíduos com compromisso
hepático grave e não deve ser administrado a esses doentes.
Reação de fotossensibilidade e erupção cutânea
A exposição à luz direta do sol (incluindo lâmpadas solares) deve ser evitada ou minimizada durante o
tratamento com Esbriet. Os doentes devem ser instruídos no sentido de utilizarem diariamente um
protetor solar, vestirem roupa que confira proteção contra a exposição solar e evitarem outros
medicamentos conhecidos por causarem fotossensibilidade. Os doentes devem ser instruídos a
comunicar ao seu médico sintomas de reação de fotossensibilidade ou erupção cutânea. As reações de
fotossensibilidade graves são raras. Podem ser necessários ajustes da dose ou interrupção temporária
do tratamento nos casos ligeiros a graves de reação de fotossensibilidade ou erupção cutânea (ver
secção 4.2).
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Angioedema
Foram notificados casos de angioedema (alguns graves) tais como inchaço do rosto, lábios e/ou língua
que podem estar associados a dificuldade em respirar ou pieira, relacionados com a utilização de
Esbriet pós-comercialização. Por conseguinte, os doentes que desenvolvam sinais ou sintomas de
angioedema após a administração de Esbriet devem descontinuar imediatamente o tratamento. Os
doentes com angioedema devem ser controlados de acordo com o padrão de cuidados. Esbriet não
deve ser utilizado em doentes com um historial de angioedema devido ao Esbriet (ver secção 4.3).
Tonturas
Foram notificadas tonturas nos doentes a tomar Esbriet. Por conseguinte, os doentes devem saber
como reagem a este medicamento antes de iniciarem atividades que requeiram alertaou coordenação
mentais (ver secção 4.7). Em estudos clínicos, a maioria dos doentes com tonturas descreveu um único
evento, sendo que, na sua maioria, estes eventos desapareceram após um período mediano de 22 dias.
Caso as tonturas não melhorem ou sofram, inclusivamente, um agravamento, pode justificar-se um
ajuste da dose ou até interrupção da toma de Esbriet.
Fadiga
Foi notificada fadiga nos doentes a tomar Esbriet. Por conseguinte, os doentes devem saber como
reagem a este medicamento antes de iniciarem atividades que requeiram alertaou coordenação mentais
(ver secção 4.7).
Perda de peso
Foi notificada perda de peso em doentes tratados com Esbriet (ver secção 4.8). Os médicos devem
vigiar o peso dos doentes e, quando adequado, encorajá-los a aumentarem a ingestão calórica se a
perda de peso for considerada clinicamente significativa.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Cerca de 70-80 % da pirfenidona é metabolizada via CYP1A2, com menores contribuições de outras
isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1.
O consumo de sumo de toranja está associado a uma inibição da CYP1A2, devendo ser evitado
durante o tratamento com a pirfenidona.
Fluvoxamina e inibidores da CYP1A2
Num estudo de Fase 1, a administração concomitante de Esbriet e fluvoxamina (um forte inibidor da
CYP1A2 com efeitos inibidores noutras isoenzimas CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) resultou num
aumento de 4 vezes da exposição à pirfenidona em não-fumadores.
Esbriet é contraindicado em doentes com o uso concomitante de fluvoxamina (ver secção 4.3). A
fluvoxamina deve ser interrompida antes do início da terapêutica com Esbriet e evitada durante a
terapêutica com Esbriet, devido a uma depuração reduzida da pirfenidona. Durante o tratamento com a
pirfenidona, é aconselhável evitar outras terapêuticas que sejam inibidoras da CYP1A2 e de uma ou
mais isoenzimas CYP diferentes, envolvidas no metabolismo da pirfenidona (por exemplo, CYP2C9,
2C19 e 2D6).
Extrapolações in vitro e in vivo indicam que os inibidores fortes e seletivos da CYP1A2 (por exemplo,
enoxacina) têm o potencial de aumentar a exposição à pirfenidona em cerca de 2 a 4 vezes. Se o uso
concomitante de Esbriet com um inibidor forte e seletivo da CYP1A2 não puder ser evitado, a dose de
Esbriet deve ser reduzida para 801 mg por dia (uma cápsula, três vezes por dia). Os doentes devem ser
monitorizados rigorosamente para o surgimento de reações adversas associadas à terapêutica com
Esbriet. Descontinuar Esbriet se necessário (ver secções 4.2 e 4.4).
A administração concomitante de Esbriet e de 750 mg de ciprofloxacina (um inibidor moderado da
CYP1A2) aumentou a exposição à pirfenidona em 81 %. Se a administração de ciprofloxacina, na
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dose de 750 mg duas vezes ao dia, não puder ser evitada, a dose de Esbriet deve ser reduzida para
1.602 mg por dia (duas cápsulas, três vezes ao dia). Esbriet deve ser utilizado com precaução quando a
ciprofloxacina é utilizada na dose de 250 mg ou 500 mg uma ou duas vezes ao dia.
Esbriet deve ser utilizado com precaução em doentes a receber tratamento com outros inibidores
moderados da CYP1A2 (por exemplo, amiodarona, propafenona).
Devem ser tomadas precauções especiais no caso da utilização concomitante de inibidores da
CYP1A2 com inibidores potentes de uma ou mais isoenzimas CYP diferentes envolvidas no
metabolismo da pirfenidona tais como a CYP2C9 (p.ex. amiodarona, fluconazol), 2C19 (p.ex.
cloranfenicol) e 2D6 (p.ex. fluoxetina, paroxetina).
Consumo de tabaco e indutores da CYP1A2
Um estudo de interação de Fase 1 avaliou o efeito do consumo de tabaco (indutor da CYP1A2) na
farmacocinética de Esbriet. Nos fumadores, a exposição à pirfenidona correspondeu a 50 % da
observada nos não-fumadores. O tabaco tem o potencial para induzir a produção enzimática hepática
e, como tal, o aumento da depuração do medicamento e a diminuição da exposição. Com base na
relação observada entre o consumo de tabaco e o potencial de indução da CYP1A2, a utilização
concomitante de indutores fortes da CYP1A2, incluindo o tabaco, deve ser evitada durante a
terapêutica com Esbriet. Os doentes devem ser encorajados a interromperem a utilização de indutores
fortes da CYP1A2 e a deixarem de fumar antes e durante o tratamento com a pirfenidona.
No caso dos indutores moderados da CYP1A2 (por exemplo, omeprazol), a utilização concomitante
pode, teoricamente, resultar numa diminuição dos níveis plasmáticos da pirfenidona.
A administração concomitante de medicamentos que funcionam como potentes indutores da CYP1A2
e das outras isoenzimas CYP envolvidas no metabolismo da pirfenidona (por exemplo, rifampicina)
pode resultar numa redução significativa dos níveis plasmáticos da pirfenidona. Estes medicamentos
devem, sempre que possível, ser evitados.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
A quantidade de dados sobre a utilização de Esbriet em mulheres grávidas é inexistente.
Nos animais, a transferência placentária da pirfenidona e/ou respetivos metabolitos ocorre com
potencial para a acumulação da pirfenidona e/ou respetivos metabolitos no líquido amniótico.
Em doses altas (≥1.000 mg/kg/dia), os ratos exibiram um prolongamento da gestação e redução da
viabilidade fetal.
Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Esbriet durante a gravidez.
Amamentação
Desconhece-se se a pirfenidona ou respetivos metabolitos são excretados no leite humano. Os dados
farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção de pirfenidona e/ou respetivos
metabolitos no leite, com potencial para a acumulação da pirfenidona e/ou respetivos metabolitos no
leite (ver secção 5.3). Não se pode excluir um risco para o lactente.
Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da
terapêutica com Esbriet tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da
terapêutica com Esbriet para a mãe.
Fertilidade
Não se observaram efeitos adversos a nível da fertilidade em estudos pré-clínicos (ver secção 5.3).
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4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Esbriet pode causar tonturas e fadiga, que podem influenciar a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
A segurança de Esbriet foi avaliada em estudos clínicos que incluíram 1.650 voluntários e doentes.
Foram investigados mais de 170 doentes em estudos abertos durante mais de cinco anos e alguns até
10 anos.
As reações adversas mais frequentes durante a experiência do estudo clínico com Esbriet numa dose
de 2.403 mg/dia, em comparação com placebo foram, respetivamente, náuseas (32,4 % versus
12,2 %), erupção cutânea (26,2 % versus 7,7 %), diarreia (18,8 % versus 14,4%), fadiga (18,5% versus
10,4 %), dispepsia (16,1 % versus 5,0 %), anorexia (11,4% versus 3,5%), dor de cabeça (10,1% versus
7,7%) e reação de fotossensibilidade (9,3 % versus 1,1 %).
As reações adversas graves foram registadas com frequências semelhantes nos doentes tratados com
2.403 mg/dia de Esbriet e placebo em estudos clínicos.
A Tabela 1 mostra as reações adversas notificadas com uma frequência ≥2 % em 623 doentes a
receber Esbriet na dose recomendada de 2.403 mg/dia, em três estudos principais de Fase 3. As
reações adversas obtidas da experiência pós-comercialização são também apresentadas na Tabela 1.
As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos (CSO) e, dentro de cada grupo
de frequência [muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000,
<1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000)], as reações adversas são apresentadas por ordem de gravidade
decrescente.
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Tabela 1 Reações adversas por classes de sistemas de órgãos (CSO) e frequência da base de
dados MedDRA
Infeções e infestações
Frequentes Infeção do trato respiratório superior; infeção do trato urinário
Doenças do sangue e do sistema linfático
Raras Agranulocitose1
Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes Angioedema1
Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito frequentes Anorexia
Frequentes Diminuição de peso; apetite reduzido
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes Insónia
Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes Dor de cabeça
Frequentes Tonturas; sonolência; disgeusia; letargia
Vasculopatias
Frequentes Afrontamentos
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes Dispneia; tosse; tosse produtiva
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes Dispepsia; náuseas; diarreia
Frequentes Doença de refluxo gastroesofágico; vómitos; distensão abdominal;
desconforto abdominal; dor abdominal; dor abdominal superior; desconforto
na zona do estômago; gastrite; obstipação; flatulência
Afeções hepatobiliares
Frequentes Aumento da ALT; aumento da AST; aumento da gamaglutamiltransferase
Raras Aumento da bilirrubina total sérica em combinação com aumentos da ALT e
da AST1
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Muito frequentes Reação de fotossensibilidade; erupção cutânea
Frequentes Prurido; eritema; pele seca; exantema eritematoso; exantema macular;
exantema com prurido
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes Mialgia; artralgia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes Fadiga
Frequentes Astenia; dor torácica não-cardíaca
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações
Frequentes Queimadura solar
1. Identificados através de vigilância pós-comercialização
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma
vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos
profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema
nacional de notificação mencionado no Apêndice V.
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4.9 Sobredosagem
A experiência clínica de sobredosagem é limitada. Múltiplas doses de pirfenidona, até uma dose de
4.806 mg/dia, foram administradas sob a forma de seis cápsulas de 267 mg, três vezes por dia, a
voluntários adultos saudáveis, ao longo de um período de aumento da dose de 12 dias. As reações
adversas foram ligeiras, transitórias e consistentes com as reações adversas notificadas com mais
frequência para a pirfenidona.
Na eventualidade de suspeita de sobredosagem, devem ser fornecidos cuidados médicos de suporte,
incluindo monitorização dos sinais vitais e observação cuidadosa do estado clínico do doente.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, outros imunossupressores, código ATC: L04AX05.
O mecanismo de ação da pirfenidona ainda não se encontra totalmente definido. Contudo, os dados
existentes sugerem que a pirfenidona exerce propriedades antifibróticas e anti-inflamatórias, numa
diversidade de sistemas in vitro e modelos animais de fibrose pulmonar (fibrose induzida por
bleomicina e transplante).
A FPI é uma doença pulmonar fibrótica e inflamatória crónica, afetada pela síntese e libertação de
citoquinas pró-inflamatórias, incluindo o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina-1–beta
(IL-1β). Foi demonstrado que a pirfenidona reduz a acumulação de células inflamatórias em resposta a
estímulos variados.
A pirfenidona atenua a proliferação dos fibroblastos, a produção das proteínas e citoquinas associadas
à fibrose e o aumento da biossíntese e acumulação da matriz extracelular em resposta às citoquinas
fatores de crescimento , como o fator transformador de crescimento beta (TGF-β) e o fator de
crescimento derivado das plaquetas (PDGF).
Eficácia clínica
A eficácia clínica de Esbriet foi estudada em quatro estudos de Fase 3, multicêntricos, aleatorizados,
em dupla ocultação e controlados por placebo, em doentes com FPI. Três dos estudos de Fase 3
(PIPF-004, PIPF-006 e PIPF-016) foram multinacionais e um (SP3) foi realizado no Japão.
O PIPF-004 e o PIPF-006 compararam o tratamento com Esbriet 2.403 mg/dia ao placebo. Os estudos
foram praticamente idênticos em termos de desenho, com poucas exceções, incluindo um grupo de
dose intermédia (1.197 mg/dia) no PIPF-004. Em ambos os estudos, o tratamento foi administrado três
vezes por dia, por um período mínimo de 72 semanas. O parâmetro primário de avaliação final nos
dois estudos foi a alteração da Capacidade Vital Forçada (FVC) percentual prevista, desde o nível
inicial até à Semana 72.
No estudo PIPF-004, a diminuição da FVC percentual prevista desde o nível inicial até à Semana 72
do tratamento sofreu uma redução significativa nos doentes a receber Esbriet (N=174), em
comparação com os doentes a receber placebo (N=174; p=0,001, ANCOVA). O tratamento com
Esbriet também reduziu significativamente a diminuição da FVC percentual prevista, desde o nível
inicial até às Semanas 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) e 60 (p<0,001). Na Semana 72, observou-se uma diminuição da FVC percentual prevista relativamente ao nível inicial ≥10 % (um limiar indicativo do risco de mortalidade na FPI) em 20 % dos doentes a receber Esbriet, em comparação com 35 % a receber placebo (Tabela 2). 9 Tabela 2 Avaliação da alteração por categoria desde o nível inicial até à semana 72, da FVC percentual prevista, no estudo PIPF-004 Pirfenidona 2.403 mg/dia (N = 174) Placebo (N = 174) Redução ≥10% ou morte ou transplante de pulmão 35 (20%) 60 (35%) Redução inferior a 10% 97 (56%) 90 (52%) Sem redução (alteração do FVC >0%) 42 (24%) 24 (14%)
Apesar de não se ter constatado qualquer diferença entre os doentes a receber Esbriet e os que
receberam placebo, em termos de alteração da distância percorrida durante o teste da marcha de seis
minutos (6MWT), entre o nível inicial e a Semana 72, pelo modelo de ANCOVA pré-especificado,
numa análise ad hoc, 37 % dos doentes a receber Esbriet mostraram uma diminuição ≥50 m da
distância no 6MWT, em comparação com 47 % dos doentes a receber placebo no PIPF-004.
No estudo PIPF-006, o tratamento com Esbriet (N=171) não reduziu a diminuição da FVC percentual
prevista, desde o nível inicial até à Semana 72, em comparação com placebo (N=173; p=0,501).
Contudo, o tratamento com Esbriet reduziu a diminuição da FVC percentual prevista, desde o nível
inicial até às Semanas 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) e 48 (p=0,005). Na Semana 72, observou-se uma diminuição da FVC ≥10 % em 23 % dos doentes a receber Esbriet e em 27 % dos que receberam placebo (Tabela 3). Tabela 3 Avaliação da alteração por categoria desde o nível inicial até à semana 72, da FVC percentual prevista, no estudo PIPF-006 Pirfenidona 2.403 mg/dia (N = 171) Placebo (N = 173) Redução ≥10% ou morte ou transplante de pulmão 39 (23%) 46 (27%) Redução inferior a 10% 88 (52%) 89 (51%) Sem redução (alteração do FVC >0%) 44 (26%) 38 (22%)
A diminuição da distância no 6MWT, desde o nível inicial até à Semana 72, sofreu uma redução
significativa em comparação com placebo no estudo PIPF-006 (p<0,001, ANCOVA). Além disso,
numa análise ad hoc, 33 % dos doentes a receber Esbriet mostraram uma diminuição ≥50 m da
distância no 6MWT, em comparação com 47 % dos doentes a receber placebo no PIPF-006.
Numa análise agregada da sobrevida no PIPF-004 e PIPF-006, a taxa de mortalidade no grupo de
Esbriet 2403 mg/dia foi de 7,8 %, em comparação com 9,8 % com placebo (HR de 0,77 [IC 95 %,
0,47 a 1,28]).
O PIPF-016 comparou o tratamento com Esbriet 2.403 mg/dia com placebo. O tratamento foi
administrado três vezes por dia durante 52 semanas. O parâmetro primário de avaliação final foi a
alteração da FVC percentual prevista, desde o nível inicial até à Semana 52. Num total de 555 doentes,
a FVC e a DLCO percentuais previstas médias no nível inicial foram de 68% (gama: 48–91%) e 42%
(gama: 27–170%), respetivamente. Dois por cento dos doentes tiveram uma FVC percentual prevista
inferior a 50% e 21% dos doentes tiveram uma DLCO percentual prevista inferior a 35% no nível
inicial.
No estudo PIPF-016, a diminuição da FVC percentual prevista desde o nível inicial até à Semana 52
do tratamento sofreu uma redução significativa nos doentes a receber Esbriet (N=278), em
comparação com os doentes a receber placebo (N=277; p<0,000001, ANCOVA). O tratamento com
Esbriet também reduziu significativamente a diminuição da FVC percentual prevista, desde o nível
inicial até às Semanas 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) e 39 (p=0,000002). Na Semana 52, observou-se uma diminuição da FVC percentual prevista relativamente ao nível inicial ≥10 % ou morte em 17 % dos doentes a receber Esbriet, em comparação com 32 % a receber placebo (Tabela 4). 10 Tabela 4 Avaliação da alteração por categoria desde o nível inicial até à Semana 52, da FVC percentual prevista, no estudo PIPF-016 Pirfenidona 2.403 mg/dia (N = 278) Placebo (N = 277) Redução ≥10% ou morte 46 (17%) 88 (32%) Redução inferior a 10% 169 (61%) 162 (58%) Sem redução (alteração da FVC >0%) 63 (23%) 27 (10%)
A diminuição da distância percorrida durante o 6MWT, entre o nível inicial e a Semana 52, sofreu
uma redução significativa nos doentes a receber Esbriet em comparação com os doentes a receber
placebo no PIPF-016 (p=0,036, ANCOVA); 26% dos doentes a receber Esbriet mostraram uma
diminuição ≥50 m da distância no 6MWT em comparação com 36% dos doentes a receber placebo.
Numa análise agregada pré-especificada dos estudos PIPF-016, PIPF-004 e PIPF-006 no Mês 12, a
mortalidade por todas as causas foi significativamente inferior no grupo de Esbriet 2403 mg/dia (3,5%,
22 de 623 doentes) em comparação com o placebo (6,7%, 42 de 624 doentes), resultando numa
redução de 48% do risco de mortalidade por todas as causas nos primeiros 12 meses (HR de 0,52 [IC
de 95%, 0,31-0,87], p=0,0107, teste log-rank).
O estudo (SP3) nos doentes japoneses comparou pirfenidona 1.800 mg/dia (comparável com
2.403 mg/dia nas populações norte-americana e europeia do PIPF-004/006, numa base ponderal
normalizada) com placebo (N=110, N=109, respetivamente). O tratamento com a pirfenidona reduziu
significativamente a diminuição média da capacidade vital (CV) na Semana 52 (o parâmetro primário
de avaliação final ), em comparação com placebo (-0,09±0,02 versus -0,16±0,02, respetivamente,
p=0,042).
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos
com Esbriet em todos os subgrupos da população pediátrica na FPI (ver secção 4.2 para informação
sobre utilização pediátrica).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A administração de Esbriet com alimentos resulta numa redução substancial da Cmax (de 50 %) e num
efeito mais pequeno na AUC, em comparação com o estado de jejum. Após a administração oral de
uma dose única de 801 mg a voluntários adultos saudáveis mais velhos (50 a 66 anos de idade) na
presença de alimentos, a taxa de absorção da pirfenidona sofreu um abrandamento, ao passo que a
AUC com alimentos correspondeu aproximadamente a 80-85 % da AUC observada no estado de
jejum. Observou-se uma incidência reduzida das reações adversas (náuseas e tonturas) nos indivíduos
alimentados, em comparação com o grupo em jejum. Por conseguinte, recomenda-se a administração
de Esbriet com alimentos, para reduzir a incidência de náuseas e tonturas.
A biodisponibilidade da pirfenidona não foi determinada nos seres humanos.
Distribuição
A pirfenidona liga-se às proteínas plasmáticas humanas, sobretudo à albumina sérica. A ligação média
global variou entre 50 % e 58 % nas concentrações observadas nos estudos clínicos (1 a 100 μg/ml). O
volume de distribuição médio oral aparente em estado estacionário é de cerca de 70 L, o que aponta
para uma distribuição modesta da pirfenidona nos tecidos.
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Biotransformação
Aproximadamente 70-80 % da pirfenidona é metabolizada via CYP1A2, com menores contribuições
de outras isoenzimas CYP, incluindo CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Estudos in vitro e in vivo até à data
não detetaram qualquer atividade do principal metabolito (5-carboxi-pirfenidona), mesmo em
concentrações ou doses substancialmente superiores às associadas com a atividade da própria
pirfenidona.
Eliminação
A depuração oral da pirfenidona parece ser modestamente saturável. Num estudo de doses múltiplas e
determinação da dose em adultos saudáveis mais velhos que receberam doses que variaram de 267 mg
a 1.335 mg, três vezes por dia, a depuração média diminuiu cerca de 25 %, acima de uma dose de
801 mg três vezes por dia. Após a administração de uma dose única de pirfenidona a adultos saudáveis
mais velhos, a semivida de eliminação terminal aparente média foi de cerca de 2,4 horas. Cerca de
80 % de uma dose de pirfenidona administrada por via oral é depurada na urina no espaço de 24 horas
da administração. A maioria da pirfenidona é excretada sob a forma do metabolito 5-carboxipirfenidona
(>95 % recuperado), sendo que menos de 1 % da pirfenidona é excretado inalterado na
urina.
Populações especiais
Compromisso hepático
As farmacocinéticas da pirfenidona e do metabolito 5-carboxi-pirfenidona foram comparadas em
doentes com compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh) e em indivíduos com função
hepática normal. Os resultados mostraram que ocorreu um aumento médio de 60 % da exposição à
pirfenidona, após uma dose única de 801 mg de pirfenidona (3 cápsulas de 267 mg), nos doentes com
compromisso hepático moderado. A pirfenidona deve ser utilizada com precaução nos doentes com
compromisso hepático ligeiro a moderado, devendo os doentes ser cuidadosamente monitorizados
quanto aos sinais de toxicidade, em especial se estiverem a tomar concomitantemente um inibidor
conhecido da CYP1A2 (ver secções 4.2 e 4.4). Esbriet é contraindicado no compromisso hepático
grave e doença renal em fase terminal (ver secções 4.2 e 4.3).
Compromisso renal
Em comparação com os indivíduos com função renal normal, não se observaram diferenças
clinicamente relevantes a nível da farmacocinética da pirfenidona em doentes com compromisso renal
ligeiro a grave. A substância original é predominantemente metabolizada em 5-carboxi-pirfenidona e a
farmacocinética deste metabolito é alterada em indivíduos com compromisso renal moderado a grave.
Contudo, a quantidade prevista de acumulação do metabolito em estado estacionário não é importante
em termos farmacodinâmicos, porque a semivida de eliminação terminal é apenas de 1 a 2 horas
nestes indivíduos. Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com compromisso renal
ligeiro a moderado que estão a receber pirfenidona. A utilização de pirfenidona é contraindicada em
doentes com compromisso renal grave (Clcr <30 ml/min) ou doença renal em fase terminal que
implique diálise (ver secções 4.2 e 4.3).
As análises farmacocinéticas da população de 4 estudos em indivíduos saudáveis ou doentes com
compromisso renal e de um estudo em doentes com FPI não mostraram qualquer efeito clinicamente
relevante da idade, sexo ou tamanho corporal na farmacocinética da pirfenidona.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais
de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico.
Em estudos de toxicidade de dose repetida, observaram-se aumentos do peso do fígado em ratinhos,
ratos e cães. Esses aumentos foram muitas vezes acompanhados por uma hipertrofia centrolobular
hepática. Observou-se reversibilidade após a interrupção do tratamento. Verificou-se ainda um
aumento da incidência de tumores hepáticos nos estudos de carcinogenicidade realizados em ratos e
ratinhos. Estes resultados hepáticos são consistentes com uma indução das enzimas microssómicas
12
hepáticas, um efeito que não foi observado nos doentes a receber Esbriet. Estes resultados não são
considerados relevantes para os seres humanos.
Observou-se um aumento estatisticamente significativo dos tumores uterinos em ratos do sexo
feminino que receberam 1.500 mg/kg/dia, 37 vezes a dose humana de 2.403 mg/dia. Os resultados de
estudos mecanísticos indicam que a ocorrência de tumores uterinos está provavelmente relacionada
com um desequilíbrio crónico da hormona sexual mediado pela dopamina, que envolve um
mecanismo endócrino específico da espécie no rato que não está presente nos seres humanos.
Os estudos de toxicologia reprodutiva não demonstraram a ocorrência de efeitos adversos a nível da
fertilidade masculina ou feminina ou do desenvolvimento pós-natal das crias em ratos, nem se
obtiveram provas de teratogenicidade nos ratos (1.000 mg/kg/dia) ou coelhos (300 mg/kg/dia). Nos
animais, a transferência placentária da pirfenidona e/ou respetivos metabolitos ocorre com potencial
para a acumulação da pirfenidona e/ou respetivos metabolitos no líquido amniótico. Em doses altas
(≥450 mg/kg/dia), os ratos exibiram um prolongamento do ciclo do estro e uma incidência elevada de
ciclos irregulares. Em doses altas (≥1.000 mg/kg/dia), os ratos exibiram um prolongamento da
gestação e redução da viabilidade fetal. Estudos em ratos durante a lactação indicam que a pirfenidona
e/ou respetivos metabolitos são excretados no leite com potencial para acumulação da pirfenidona e/ou
respetivos metabolitos no leite.
A pirfenidona não revelou qualquer indicação de atividade mutagénica ou genotóxica numa bateria
padrão de testes e, quando testada sob exposição aos raios UV, não foi mutagénica. Quando testada
sob exposição aos raios UV, a pirfenidona foi positiva num ensaio fotoclastogénico nas células
pulmonares do hamster chinês.
Observou-se fototoxicidade e irritação em cobaias após a administração oral da pirfenidona e com
exposição a luz UVA/UVB. A gravidade das lesões fototóxicas foi minimizada através da aplicação de
um protetor solar.
Avaliação do Risco Ambiental (ARA)
Não se considera que a pirfenidona represente um risco potencial para as águas superficiais,
microrganismos e lençóis de água ou invertebrados que habitam nos sedimentos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Conteúdo da cápsula
Celulose microcristalina
Croscarmelose sódica
Povidona
Estearato de magnésio
Revestimento da cápsula
Dióxido de titânio (E171)
Gelatina
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Tintas de impressão
Tintas castanhas S-1-16530 ou 03A2 contendo:
Shellac
Óxido de ferro negro (E172)
Óxido de ferro vermelho (E172)
Óxido de ferro amarelo (E172)
Propilenoglicol
Hidróxido de amónio
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
4 anos para os blisters.
3 anos para os frascos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30ºC.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens
Embalagem de início de tratamento de 2 semanas
7 fitas contentoras blister de folha de alumínio em PVC/PE/PCTFE, contendo cada uma 3 cápsulas
(para a dosagem da Semana 1), acondicionadas juntamente com 7 fitas contentoras blister de folha de
alumínio em PVC/PE/PCTFE, contendo cada uma 6 cápsulas (para a dosagem da Semana 2). Cada
embalagem contém um total de 63 cápsulas.
Embalagem de manutenção de 4 semanas
14 fitas contentoras blister de folha de alumínio em PVC/PE/PCTFE, contendo cada uma 18 cápsulas
(fornecimento para 2 dias). Há 14 fitas contentoras blister perfuradas de folha de alumínio em
PVC/PE/PCTFE com 18 cápsulas cada, num total de 252 cápsulas por embalagem.
Frasco de 250 ml de HDPE branco, com fecho resistente à abertura por crianças, contendo 270
cápsulas.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
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