Descrição
Bula do Cabazitaxel – Doctor Reddy’s Para que serve Este medicamento, em associação com prednisona ou prednisolona, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de próstata com metástase resistente à castração (que não responde ao tratamento hormonal), previamente tratados com um regime contendo docetaxel. Como o Cabazitaxel Doctor Reddy’s funciona? O cabazitaxel é um agente antineoplásico (que evita ou inibe o crescimento e a disseminação de tumores), que atua nos processos celulares impedindo que as células consigam terminar o processo de divisão e multiplicação celular, reduzindo assim a proliferação das células tumorais. Considerando que a administração do medicamento cabazitaxel é realizada exclusivamente por via intravenosa, o início da ação farmacológica do seu princípio ativo, é imediato. Contraindicação O cabazitaxel não deve ser utilizado nos seguintes casos: Pacientes com histórico de reações alérgicas severas ao cabazitaxel ou outras drogas formuladas com polissorbato 80; Pacientes cuja contagem do número de neutrófilos (quantidade de tipo de célula branca do sangue) seja <1.500/mm3; Pacientes com redução da função do fígado (bilirrubina ≥ 1 x LSN (limite superior da normalidade), ou enzima AST/TGO e/ou enzima ALT/TGP ≥ 1,5 x LSN). Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com redução da função do fígado. Como usar Por ser um medicamento que deverá ser manipulado e administrado exclusivamente por profissionais experientes, as orientações para manipulação, diluição, preparo da infusão intravenosa, administração e descarte do medicamento, além das orientações sobre o uso da pré-medicação estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico. A dose recomendada de cabazitaxel é 25 mg/m2, administrada como infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas, em associação com 10 mg prednisona (ou prednisolona) oral administrada diariamente durante todo o tratamento com cabazitaxel. A duração do tratamento com cabazitaxel depende da resposta de cada paciente ao tratamento, bem como dos eventos adversos decorrentes do tratamento relatados pelo paciente. Esses fatores serão avaliados periodicamente pelo médico. Converse com o seu médico caso você tenha questionamentos sobre a duração apropriada do seu tratamento. Não há estudos dos efeitos de cabazitaxel administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via intravenosa, conforme recomendado pelo médico. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico. O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Cabazitaxel Doctor Reddy’s? Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não foi administrada, converse com seu médico. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico. Precauções Supressão da medula óssea (diminuição da produção de células sanguíneas): Pode ocorrer supressão da medula óssea manifestada como neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), anemia (diminuição de glóbulos vermelhos no sangue), trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue) ou pancitopenia (diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas). Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue): Pacientes tratados com cabazitaxel podem receber profilaxia de G-CSF (fator de estimulação de colônias de granulócitos) para reduzir o risco ou administrar complicações decorrentes de neutropenia (neutropenia acompanhada de febre, neutropenia prolongada ou infecção neutropênica). A profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em pacientes com perfil de elevado risco clínico (idade > 65 anos, debilitado, episódios anteriores de neutropenia acompanhada de febre, extenso recebimento prévio de radiação, estado nutricional ruim ou outras co-morbidades graves) que os predispõem ao aumento das complicações da neutropenia prolongada. O uso de G-CSF tem demonstrado limitar a incidência e severidade da neutropenia. Neutropenia é a reação adversa mais comum de cabazitaxel. A monitorização da contagem do sangue total é essencial, com frequência semanal, durante o primeiro ciclo e antes de cada ciclo de tratamento subsequente, de modo que a dosagem possa ser ajustada, se necessário. A dose deve ser reduzida em caso de neutropenia acompanhada de febre ou neutropenia prolongada, apesar de tratamento apropriado . O tratamento deve ser reiniciado somente quando os neutrófilos recuperarem o nível ≥ 1.500/mm3. Reações alérgicas: Todos os pacientes devem receber pré-medicação antes do início da administração de cabazitaxel. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorizados para reações alérgicas, especialmente durante a primeira e segunda administração. Reações alérgicas podem ocorrer em poucos minutos após o início da administração de cabazitaxel; portanto, recursos e equipamentos para o tratamento de pressão baixa e broncoespasmo (contração dos brônquios levando a chiado no peito) devem estar disponíveis. Reações severas podem ocorrer e podem incluir erupções na pele/vermelhidão generalizadas, pressão baixa e broncoespasmo. Reações alérgicas severas requerem descontinuação imediata do cabazitaxel e terapia apropriada. Pacientes com histórico de reações alérgicas severas após uso de cabazitaxel não devem receber o medicamento novamente. Sintomas do aparelho gastrintestinal: Pacientes que apresentarem diarreia após administração de cabazitaxel devem ser tratados com medicação antidiarreica comumente utilizada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para reidratar os pacientes. Retardo no tratamento ou redução da dosagem pode ser necessária para diarreia de grau ≥ 3 . Pacientes que apresentarem náusea ou vômito devem ser tratados com medicamentos comumente utilizados contra estes males. Casos de hemorragia e perfuração gastrintestinal, íleo paralítico, colite, incluindo casos fatais foram relatados em pacientes tratados com cabazitaxel. Os pacientes com maior risco de desenvolvimento de complicações gastrintestinais: Pacientes com neutropenia, idosos, sob uso concomitante de AINE, em terapia antiplaquetária ou anticoagulante e pacientes com histórico de radioterapia pélvica, doença gastrintestinal, tais como ulceração e sangramento gastrintestinal, devem ser cuidadosamente observados. Os sintomas tais como dor e sensibilidade abdominal, febre, constipação persistente, diarreia, com ou sem neutropenia, podem ser manifestações precoces de toxicidade gastrintestinal grave, estes devem ser prontamente informados ao médico para avaliação e tratamento. O tratamento com cabazitaxel pode ser adiado ou interrompido, caso necessário. Anemia: Anemia foi observada em pacientes que receberam cabazitaxel. Hemoglobina e hematócrito devem ser verificados antes do tratamento com cabazitaxel e se o paciente apresenta sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue. Recomenda-se precaução em pacientes com hemoglobina 3 ocorridas em pacientes que receberam cabazitaxel foram neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia acompanhada de febre, diarreia, cansaço e fraqueza. Ocorreu descontinuação do tratamento devido a reações adversas à droga em 68 pacientes (18,3%) no grupo do cabazitaxel e em 31 pacientes (8,4%) no grupo tratado com mitoxantrona. A reação adversa mais comum que levou à descontinuação do tratamento no grupo tratado com cabazitaxel foi neutropenia e insuficiência dos rins. Foram relatadas mortes por outras causas que não a progressão da doença dentro de 30 dias da última dose do medicamento em estudo em 18 pacientes (4,9%) tratados com cabazitaxel e em 3 pacientes (< 1%) tratados com mitoxantrona. A reação adversa fatal mais comum em pacientes tratados com cabazitaxel foi devido a infecções (n=5). A maioria (4 de 5 pacientes) das reações adversas fatais relacionada à infecção no estudo ocorreram após uma única dose de cabazitaxel. Tabela 1 – Incidência de reações adversas relatadas e anormalidades hematológicas (relacionadas ao sangue) em pacientes recebendo cabazitaxel em associação com prednisona e pacientes recebendo mitoxantrona em associação com prednisona (taxa de incidência pelo menos 2% mais elevada no grupo tratado com cabazitaxel em comparação ao grupo tratado com mitoxantrona) Baseado em valores laboratoriais. Descrição das reações adversas selecionadas: Distúrbios gerais e condições no local da administração: Inchaço nas extremidades do corpo foi observado com incidência de 9,2% em todos os graus e em uma incidência de 0,5% e 0,3% em grau ≥ 3 no grupo do cabazitaxel e no grupo da mitoxantrona, respectivamente. Foi observada dor com incidência de 5,4% e 4,9% em todos os graus e 1,1% e 1,9% nos graus ≥ 3 no grupo do cabazitaxel e no grupo da mitoxantrona, respectivamente. Neutropenia e eventos clínicos associados: Incidência de neutropenia grau ≥ 3 baseada em dados laboratoriais foi de 81,7%. As incidências de reações adversas grau ≥ 3 de neutropenia clínica e neutropenia acompanhada de febre foram respectivamente 21,3% e 7,5%. Neutropenia foi a reação adversa mais comum levando à descontinuação da droga (2,4%). Complicações relacionadas à neutropenia incluíram infecções neutropênicas (0,5%), sepse neutropênica (infecção generalizada associada com diminuição dos neutrófilos na corrente sanguínea) (0,8%) e choque séptico (pressão baixa associada à infecção generalizada; trata-se de uma forma mais grave de sepse) (1,1%), que em alguns casos resultou em desfecho fatal. O uso de G-CSF demonstrou limitar a incidência e severidade da neutropenia. Distúrbios do coração e arritmias: Todos os graus de eventos relacionados a distúrbios do coração foram mais comuns no grupo do cabazitaxel, no qual 6 pacientes (1,6%) apresentaram arritmias cardíaca de grau ≥ 3. A incidência de taquicardia no grupo do cabazitaxel foi de 1,6%, nenhuma de grau ≥ 3. A incidência de fibrilação atrial (tipo de arritmia cardíaca, na qual o ritmo cardíaco é geralmente irregular e rápido) foi de 1,1% no grupo do cabazitaxel. Distúrbios nos rins e do trato urinário: Foi observada insuficiência dos rins em 2,2% em todos os graus e 1,6% nos graus ≥ 3 no grupo do cabazitaxel. Em estudo, foi observada hematúria (sangue na urina) em todos os graus em 20,8%. Causas diversas, como a progressão da doença, instrumentação, infecção ou terapia de anticoagulação /AINE (anti-inflamatório)/aspirina foram identificados em quase dois terços dos casos. Distúrbios do aparelho digestivo: Foram observadas colite (inflamação do intestino grosso), enterocolite (inflamação no intestino grosso e delgado), gastrite (inflamação do estômago) e enterocolite neutropenica (complicação da inflamação do intestino observada em pacientes com neutropenia). Também foram relatadas hemorragia e perfuração gastrintestinal, obstrução do íleo e intestino. Distúrbios respiratórios: Casos de pneumonia intersticial/pneumonite (doença que afeta o parênquima pulmonar), doença intersticial pulmonar (doença que levam a um acometimento difuso dos pulmões, com inflamação e cicatrização progressiva) e síndrome da angústia respiratória aguda (insuficiência respiratória grave), incluindo casos com desfecho fatal foram relatados. Investigações: A incidência de anemia grau ≥ 3, enzimas do fígado aumentadas (AST/TGO e ALT/TGP) e bilirrubina (pigmento amarelo produto da degradação da hemoglobina) aumentada, baseadas em anormalidades laboratoriais foram 10,6%, 0,9% e 1,1%, 0,6%, respectivamente. Foi observada perda de peso de todos os graus em 8,6% e 7,5% e de grau ≥ 3 em 0% e 0,3% no grupo do cabazitaxel e no grupo da mitoxantrona, respectivamente. Pacientes idosos: As seguintes reações adversas foram relatadas em taxas ≥ 5% mais elevadas em pacientes com 65 anos ou mais em comparação a pacientes mais jovens: cansaço (40,4% vs 29,8%), neutropenia clínica (24,2% vs 17,6%), fraqueza (23,8% vs 14,5%), febre (14,6% vs 7,6%), tontura (10,0% vs 4,6%), infecção do trato urinário (9,6% vs 3,1%) e desidratação (6,7% vs 1,5%), respectivamente. A incidência das seguintes reações adversas grau ≥ 3 foi mais elevada em pacientes ≥ 65 anos em comparação a pacientes mais jovens: neutropenia baseada em anormalidades laboratoriais (86,3% vs 73,3%), neutropenia clínica (23,8% vs 16,8%) e neutropenia acompanhada de febre (8,3% vs 6,1%). Dos 595 pacientes tratados com cabazitaxel 25 mg/m2 com câncer de próstata em estudo específico, 420 pacientes tinham 65 anos ou mais. As reações adversas relatadas em taxas de pelo menos 5% mais elevada em pacientes com 65 anos de idade ou mais em comparação com pacientes mais jovens foram diarreia (42,9% vs. 32,6%), fadiga (30,2% vs. 19,4%), astenia (fraqueza) (22,4% vs. 13,1%), constipação (prisão de ventre) (20,2% vs. 12,6%), neutropenia clínica [diminuição do número de neutrófilos (células sanguíneas) (12,9% vs. 6,3%)], neutropenia febril [febre acompanhada por uma redução significativa no número de neutrófilos (11,2% versus 4,6%)] e dispneia [falta de ar (9,5% versus 3,4%)]. Experiência Pós-Comercialização: Distúrbios renais e urinários: Cistite (inflamação na bexiga) devido ao fenômeno radiation recall (processo inflamatório geralmente confinado a áreas submetidas previamente à radioterapia e que aumentam quando agentes quimioterápicos são administrados após a radioterapia) foi relatada com frequência incomum. Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico. Composição Apresentação: Concentrado para infusão 60 mg/1,5 mL (solução para administração parenteral após diluição) – Embalagem com: 1 frasco: Ampola com 1,5 mL de solução injetável + 1 frasco – ampola com 4,5 mL de diluente. Dose única. 5 frascos: Ampola com 1,5 mL de solução injetável + 5 frascos – ampola com 4,5 mL de diluente. Uso intravenoso (IV). Uso adulto. Composição: Frasco-ampola concentrado: Cada frasco-ampola do concentrado para solução para infusão contém 60 mg de cabazitaxel (livre de solvente e anidro) em um volume nominal de 1,5 mL (volume de envase: 1,83 mL por 73,2 mg de cabazitaxel). Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento de cabazitaxel para compensar as perdas de líquido durante a preparação da pré-mistura. Este excesso garante que, após a diluição com o conteúdo total do diluente (5,67 mL) que acompanha cabazitaxel, resulte em um volume mínimo extraível da pré-mistura de 6 mL contendo 10 mg/mL de cabazitaxel, correspondendo a quantidade rotulada de 60 mg de cabazitaxel por frasco-ampola. Excipientes: polissorbato 80. Cada mL do produto concentrado para infusão contém: 40 mg de cabazitaxel. Frasco-ampola diluente: Cada frasco-ampola do diluente contém: Um volume nominal de 4,5 mL (volume de envase: 5,67 mL) de solução de etanol 96% e água para injetáveis. Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento, e o excesso garante que após a adição de todo o conteúdo do fraco-ampola do diluente (5,67 mL) ao frasco-ampola do concentrado de 60 mg/1,5 mL de cabazitaxel, resulte em uma solução de pré-mistura de 10 mg/mL de cabazitaxel. Superdosagem Não existe antídoto conhecido para cabazitaxel. No caso de superdose, o paciente deve ser mantido em unidade especializada e ser rigorosamente monitorizado. Pacientes devem receber G-CSF terapêutico tão logo quanto possível após descoberta da superdose. Outras medidas apropriadas para alívio dos sintomas devem ser tomadas. As complicações antecipadas decorrentes da superdose podem ser exacerbação de reações adversas, tais como supressão da medula óssea (diminuição da produção de células sanguíneas) e distúrbios gastrintestinais. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. Interação Medicamentosa O metabolismo de cabazitaxel é modificado pela administração concomitante de substâncias conhecidas como fortes inibidores (ex: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou fortes indutores (ex: rifampicina, carbamazepina ou fenitoína) da enzima CYP3A. Portanto, a coadministração de cabazitaxel com fortes inibidores da enzima CYP3A deve ser evitada. No entanto, se esta coadministração não puder ser evitada, um monitoramento cuidadoso quanto à toxicidade e uma redução da dose do cabazitaxel devem ser considerados. A coadministração com fortes indutores da CYP3A deve ser também evitada, uma vez que podem diminuir a exposição do cabazitaxel. In vitro, cabazitaxel também tem demonstrado inibir o transporte de proteínas dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos OATP1B1. O risco de interação com substratos de OATP1B1 (ex: estatinas, valsartana, repaglinida) é possivelmente notado durante a infusão (1 hora) ou até 20 minutos após o final da infusão, e pode conduzir a um aumento na exposição dos substratos de OATP1B1. A prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg diariamente não afetou a farmacocinética de cabazitaxel. A administração de vacinas com vírus vivo ou vivo-atenuado em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina de vírus vivo-atenuado deve ser evitada em pacientes recebendo cabazitaxel. As vacinas de vírus morto ou inativado podem ser administradas, no entanto, a resposta a tais vacinas pode estar diminuída. Medicamento-alimento: Pelo fato do cabazitaxel ser um medicamento de uso exclusivamente intravenoso, não foram realizados estudos clínicos formais de interação medicamento-alimento. Medicamento-exames laboratoriais e não-laboratoriais: Baseado nos resultados dos estudos realizados com o medicamento, não há evidências de quaisquer interações de cabazitaxel com exames laboratoriais e não-laboratoriais. Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. Interação Alimentícia Pelo fato de Cabazitaxel (substância ativa) ser um medicamento de uso exclusivamente intravenoso, não foram realizados estudos clínicos formais de interação medicamento-alimento. Ação da Substância Resultados de eficácia Pacientes adultos A eficácia e a segurança de Cabazitaxel (substância ativa) em associação com prednisona ou prednisolona foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, internacional, multicêntrico de Fase III, em pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-refratário, previamefnte tratado com um regime contendo docetaxel. Sobrevida global (OS) foi o desfecho primário de eficácia do estudo. Desfechos secundários incluíram Sobrevida Livre de Progressão [SLP (definida como o tempo da randomização até a progressão do tumor, progressão do Antígeno Prostático Específico (PSA), progressão da dor ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro)], Taxa de Resposta Tumoral baseada nos Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), progressão do Antígeno Prostático Específico (definida como um aumento ≥ 25% ou > 50% em pacientes não-responsivos ou responsivos ao PSA, respectivamente), resposta do Antígeno Prostático Específico (redução dos níveis de PSA sérico de pelo menos 50%), progressão da dor [avaliada através da escala de Intensidade da Dor Presente (PPI) do questionário McGill-Melzack e um Escore de Analgesia (AS)] e resposta à dor (definida como redução de mais de 2 pontos do basal mediano da PPI sem aumento concomitante no AS, ou redução ≥ 50% do uso de analgésicos do basal do AS médio sem aumento concomitante da dor). Um total de 755 pacientes foram randomizados para receber Cabazitaxel (substância ativa) 25 mg/m2 intravenosamente a cada 3 semanas por um máximo de 10 ciclos com prednisona ou prednisolona oral 10 mg diariamente (n=378), ou para receber mitoxantrona 12 mg/m2 intravenosamente a cada 3 semanas por um máximo de 10 ciclos com prednisona ou prednisolona oral 10 mg diariamente (n=377). Este estudo incluiu pacientes com mais de 18 anos de idade com câncer de próstata metastático hormônio-refratário mensurável pelos critérios RECIST ou doença não-mensurável com níveis de PSA em elevação ou aparecimento de novas lesões, e status de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre 0 e 2. Os pacientes deveriam ter neutrófilos > 1500/mm3, plaquetas >100.000/mm3, hemoglobina > 10g/dL, creatinina < 1,5 x LSN (Limite Superior da Normalidade), bilirrubina total < 1 x LSN, AST/TGO < 1,5 LSN, e ALT/TGP < 1,5 LSN. Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores, ou pacientes com arritmias cardíacas descontroladas, angina pectoris e/ou hipertensão não foram incluídos no estudo. Dados demográficos, incluindo idade, raça e status de performance do ECOG (0 a 2) foram balanceados entre os braços de tratamento. No grupo tratado com Cabazitaxel (substância ativa), a idade média foi na faixa de 68 anos (46-92) e a distribuição racial foi 83,9% Caucasianos, 6,9% Asiáticos, 5,3% Negros e (4%) Outros. O número mediano de ciclos foi 6 no grupo tratado com Cabazitaxel (substância ativa) e 4 no grupo da mitoxantrona. O número de pacientes que completaram o tratamento do estudo (10 ciclos) foi, respectivamente, 29,4% e 13,5% no grupo tratado com Cabazitaxel (substância ativa) e no grupo comparador. A sobrevida global foi mais longa no braço do Cabazitaxel (substância ativa), com pacientes tratados com Cabazitaxel (substância ativa) tendo 30% de redução do risco de morte, em comparação à mitoxantrona [hazard ratio = 0,70, IC 95% (0,59-0,83)]. Tabela 1 – Eficácia de Cabazitaxel (substância ativa) no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (análise de Intenção de Tratamento – ITT) – Desfecho primário: Cabazitaxel (substância ativa) + prednisona n=378 Mitoxantrona + prednisona n=377 Sobrevida Global Número de pacientes com mortes (%) 234 (61,9 %) 279 (74%) Sobrevida mediana (meses) (IC 95%) 15,1(14,1-16,3) 12,7(11,6-13,7) Hazard ratio (HR)1 (IC95%) 0,70 (0,59-0,83) – Valor de p <0,0001 – 1HR estimado utilizando o modelo de Cox; um hazard ratio menor que 1 favorece o Cabazitaxel (substância ativa). Houve uma melhora da SLP no braço do cabazitazel em comparação ao braço da mitoxantrona, 2,8 (2,4-3,0) meses versus 1,4 (1,4-1,7) respectivamente, HR (IC95%) 0,74 (0,64-0,86), p< 0,0001. Houve uma taxa mais elevada significante de resposta tumoral de 14,4% (IC95%: 9,6-19,3) em pacientes no braço do Cabazitaxel (substância ativa) comparado a 4,4% (IC95%: 1,6-7,2) nos pacientes no braço da mitoxantrona, p=0,0005. Os desfechos secundários de PSA foram positivos no braço do Cabazitaxel (substância ativa). Houve uma progressão mediana do PSA de 6,4 meses (IC95%: 5,1-7,3) para pacientes no braço do Cabazitaxel (substância ativa), em comparação a 3,1 meses (IC95%: 2,2-4,4) no braço da mitoxantrona, HR 0,75 meses (IC95%: 0,63-0,90), p = 0,0010. A resposta do PSA foi 39,2% em pacientes do braço do Cabazitaxel (substância ativa) (IC95%: 33,9-44,5) versus 17,8% em pacientes tratados com mitoxantrona (IC95%: 13,7-22,0), p = 0,0002. Mitoxantrona é utilizada como quimioterapia inicial para o tratamento de pacientes com dor relacionada ao câncer de próstata metastático resistente à castração. Não houve diferença estatística entre os dois braços de tratamento quanto à progressão da dor e resposta à dor. Em um estudo fase III de não-inferioridade, randomizado, aberto, multicêntrico, multinacional, (estudo EFC11785), 1200 pacientes com câncer da próstata metastático resistente à castração, previamente tratados com um regime contendo docetaxel, foram randomizados para receber Cabazitaxel (substância ativa) 25 mg/m2 (N = 602) ou 20 mg/m2 (N = 598). A sobrevida global (OS) foi o desfecho primário de eficácia. O estudo cumpriu o seu objetivo primário demonstrando a não inferioridade do Cabazitaxel (substância ativa) 20 mg/m2 em comparação a 25 mg/m2. Uma percentagem maior de pacientes no grupo de 25 mg/m2 (42,9%) em comparação com o grupo de 20 mg/m2 (29,5%), mostraram uma resposta de PSA estatisticamente significativa (p <0,001). Foi observado um risco estatístico significativamente maior de progressão do PSA nos pacientes com a dose de 20 mg/m2 frente a dose de 25 mg/m2 (HR 1,195; 95% CI: 1,025-1,393). Não houve diferença estatística em relação aos outros desfechos secundários (PFS, resposta tumoral e resposta da dor, progressão do tumor e da dor e quatro subcategorias de FACT-P). Tabela 2 – Sobrevida global no estudo EFC 11785 comparando o braço de Cabazitaxel (substância ativa) 25 mg/m2 versus o braço Cabazitaxel (substância ativa) 20 mg/m2 (análise de Intenção de Tratamento) – Desfecho primário de eficácia: CBZ20+PRED n=598 CBZ25+PRED n=602 Sobrevida Global Número de pacientes mortos (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2%) Sobrevida mediana (meses) (IC 95%)Hazard ratio(HR)1 13,4 (12,19 – 14,88) 14,5 (13,47 – 15,28) VersusCabazitaxel (substância ativa) 25 + prednisona 1,024 – 1-lado 98,89% LSIC 1,184 – 2-lado 95% LIIC 0,922 – CBZ20 = Cabazitaxel (substância ativa) 20 mg/m2, CBZ25 = Cabazitaxel (substância ativa) 25 mg/m2, PRED = prednisona/prednisolona. IC = intervalo de confiança, LIIC = limite inferior do intervalo de confiança, LSIC = limite superior do intervalo de confiança. 1HR estimado utilizando o modelo de regressão Cox Hazard Proporcional. Um hazard ratio < 1 indica um risco menor do Cabazitaxel (substância ativa) 20 mg/m2 em relação ao 25 mg/m2. O estudo EFC11785 demonstrou um melhor perfil de segurança para a dose de Cabazitaxel (substância ativa) 20 mg/m2. O perfil de segurança de Cabazitaxel (substância ativa) 25 mg/m2 observado neste estudo foi qualitativamente e quantitativamente semelhante ao observado no estudo EFC6193. Os pacientes no grupo 20 mg/m2, receberam uma média de 6 ciclos (duração média de 18 semanas), enquanto que os pacientes no grupo de 25 mg/m2 receberam uma média de 7 ciclos (duração média de 21 semanas). No grupo 25 mg/m2, 128 pacientes (21,5%) tiveram a dose reduzida de 25 para 20 mg/m2, 19 pacientes (3,2%) tiveram dose reduzida de 20 para 15 mg/m2 e 1 paciente (0,2%) teve dose reduzida de 15 para 12 mg/m2. No grupo de 20 mg/m2, 58 pacientes (10,0%) tiveram dose reduzida de 20 para 15 mg/m2 e 9 pacientes (1,6%) tiveram dose reduzida de 15 para 12 mg/m2. Todos os graus de reações adversas com uma incidência superior a 10% foram maiores em pacientes tratados com 25 mg/m2 do que em pacientes tratados com 20 mg/m2: diarreia (39,8% versus 30,7%), náusea (32,1% versus 24,5%), fadiga (27,1% versus 24,7%), hematúria (20,8% versus 14,1%), astenia (19,7% versus 15,3%), diminuição do apetite (18,5% versus 13,1%), vômitos (18,2% versus 14,5%), constipação (18,0% versus 17,6%), dor nas costas (13,9% versus 11,0%), neutropenia clínica (10,9% versus 3,1%), infecção do trato urinário (10,8% versus 6,9%), neuropatia sensorial periférica (10,6% versus 6,6%) e disgeusia (10,6% versus 7,1%). Reações adversas grau ≥ 3 com uma incidência mais elevada que 5% foram observadas somente em pacientes tratados com 25 mg/m2: neutropenia clínica (9,6% a 25 mg/m2 versus 2,4% a 20 mg/m2) e neutropenia febril (9,2% a 25 mg/m2 versus 2,1% a 20 mg/m2). Houve menos anormalidades hematológicas relatadas em pacientes tratados com 20 mg/m2 em comparação com pacientes tratados com 25 mg/m2, com base nos valores laboratoriais: 73,3% para 25 mg/m2 versus 41,8%, para 20 mg/m2 para neutropenia grau ≥ 3; 13,7% versus 9,9%, respectivamente, para anemia grau ≥ 3; 4,2% versus 2,6%, respectivamente, para trombocitopenia grau ≥ 3. Pacientes pediátricos O Cabazitaxel (substância ativa) foi avaliado em um estudo aberto, multicêntrico, conduzido em duas fases, em um total de 39 pacientes pediátricos. A fase 1 de escalonamento de dose estabeleceu a dose máxima tolerada (DMT) de Cabazitaxel (substância ativa) em pacientes pediátricos (com idades entre 4-18 anos) com tumores sólidos recorrentes ou refratários com base na dose limitante de toxicidade (DLTs). A fase 2 avaliou a atividade e a segurança de Cabazitaxel (substância ativa) na DMT em pacientes pediátricos (com idades entre 3-16 anos) com glioma de alto grau (HGG) recorrente ou refratário ou glioma pontino intrínseco difuso (GPID). Os desfechos primários na fase 2 foram a taxa de resposta objetiva e a duração da resposta. Todos os pacientes receberam profilaxia com G-CSF. Na fase 1, foram incluídos 23 pacientes tratados com doses entre 20 mg/m2 e 35 mg/m2. A dose máxima tolerada (DMT) foi estabelecida em 30 mg dose/m2. Na fase 2, foram incluídos 16 pacientes e tratados com 30 mg/m2. Foram avaliados 11 pacientes para eficácia. Não houve resposta objetiva em pacientes com GPID ou HGG. Os Eventos Adversos Emergentes de Tratamento (TEAEs) mais frequentes (≥25%) em qualquer grau, foram fadiga (39,1%), dor de cabeça, diarreia, náuseas (todos em 34,8%), vômitos (30,4%) e constipação (26,1%) nos pacientes da fase 1; e diarreia (43,8%), disfagia (37,5%), náusea (31,3%), vômitos e dor de cabeça (ambos 25,0%) nos pacientes da fase 2. Os eventos adversos graves (SAEs) relatados em mais de 2 pacientes em qualquer parte do estudo incluíram neutropenia febril em 5 pacientes (21,7%) na Fase 1; e neutropenia febril, reação anafilática e progressão da doença, todos relatados em 3 pacientes (18,8%) na fase 2. Características Farmacológicas Mecanismo de ação Cabazitaxel (substância ativa) é um agente antineoplásico que age interrompendo a rede de microtúbulos nas células. O Cabazitaxel (substância ativa) se liga à tubulina e promove a agregação da tubulina em microtúbulos, ao passo que inibe, simultaneamente, sua desagregação. Isto leva à estabilização dos microtúbulos, que resulta na inibição das funções celulares de mitose e interfase. Propriedades farmacodinâmicas Cabazitaxel (substância ativa) demonstrou um amplo espectro de atividade antitumoral contra tumores humanos avançados xenotransplantados em camundongos, incluindo glioblastomas humanos intracranianos. Cabazitaxel (substância ativa) é ativo em tumores sensíveis ao docetaxel. Adicionalmente, Cabazitaxel (substância ativa) demonstrou atividade em modelos tumorais insensíveis à quimioterapia, incluindo docetaxel. Propriedades farmacocinéticas Uma análise farmacocinética populacional foi realizada em 170 pacientes incluindo pacientes com tumores sólidos avançados (n = 69), câncer de mama metastático (n = 34) e câncer de próstata metastático (n = 67). Esses pacientes receberam doses de Cabazitaxel (substância ativa) variando de 10 a 30 mg/m2 semanalmente ou a cada 3 semanas. Absorção Após 1 hora de administração IV de Cabazitaxel (substância ativa) em uma dose de 25 mg/m2, em pacientes com câncer de próstata metastático (n = 67), a Cmáx média foi de 226 ng/mL (coeficiente de variação, CV 107%) e foi alcançada ao final da infusão de 1 hora (Tmáx). A ASC média foi 991 ng.h/mL (CV: 34%). Não foi observado desvio significativo para a proporcionalidade de dose de 10 para 30 mg/m2 em pacientes com tumores sólidos avançados (n=126). Distribuição O volume de distribuição (Vss) foi 4870 L (2640 L/m2 para um paciente com uma área de superfície corporal (BSA) mediana de 1,84 m2) no estado de equilíbrio. In vitro, a ligação do Cabazitaxel (substância ativa) a proteínas plasmáticas humanas foi de 89 a 92% e não foi saturável até 50.000 ng/mL, que cobre a concentração máxima observada em estudos clínicos. Cabazitaxel (substância ativa) é ligado principalmente à albumina humana plasmática (82,1%) e lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL e 55,8% para VLDL). In vitro, a taxa de concentração sangue/plasma no sangue humano variou de 0,90 a 0,99 indicando que Cabazitaxel (substância ativa) foi igualmente distribuído entre sangue e plasma. Metabolismo Cabazitaxel (substância ativa) é extensivamente metabolizado no fígado (≥ 95%), principalmente pela isoenzima CYP3A4 (80 a 90%). Cabazitaxel (substância ativa) é o principal componente circulante no plasma humano. Sete metabólitos foram detectados no plasma (incluindo 3 metabólitos ativos gerados a partir da O-desmetilação), com o principal representando 5% da exposição original. Cerca de 20 metabólitos de Cabazitaxel (substância ativa) são excretados na urina e fezes humanas. Com base nos estudos in vitro, o risco potencial de inibição por Cabazitaxel (substância ativa) em concentrações clinicamente relevantes é possível com relação a drogas que são principais substratos do CYP3A. O Cabazitaxel (substância ativa) não inibe outras enzimas CYP. Além disso, o Cabazitaxel (substância ativa) não induz isoenzimas CYP (CYP1A, CYP2C e CYP3A) in vitro. Estudos de interação em humanos têm demonstrado que Cabazitaxel (substância ativa) (25mg/m2 administrado como infusão simples de 1 hora) não modificou os níveis plasmáticos de midazolam, um substrato de CYP3A. Portanto, Cabazitaxel (substância ativa) não é um inibidor da CYP3A in vivo. Eliminação Após 1 hora de infusão IV de [14C]-Cabazitaxel (substância ativa) em uma dose de 25 mg/m2 em pacientes, aproximadamente 80% da dose administrada foi eliminada em 2 semanas. Cabazitaxel (substância ativa) é excretado principalmente nas fezes na forma de numerosos metabólitos (76% da dose), enquanto a excreção renal de Cabazitaxel (substância ativa) e metabólitos representa menos de 3,7% da dose (2,3% como droga inalterada na urina). Após 1 hora de infusão intravenosa a concentração plasmática do Cabazitaxel (substância ativa) pode ser descrita pelo modelo farmacocinético de três compartimentos, com meias-vidas, de 4 minutos, 2 horas e 95 horas, respectivamente. O Cabazitaxel (substância ativa) tem um elevado clearance plasmático de 48,5 L/h (26,4 L/h/m2 para um paciente com BSA mediana de 1,84 m2). Interações medicamentosas Indutores ou potentes inibidores da CYP3A podem afetar o Cabazitaxel (substância ativa), uma vez que o Cabazitaxel (substância ativa) é principalmente metabolizado pela CYP3A. A prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg diariamente não afetou a farmacocinética de Cabazitaxel (substância ativa). In vitro, Cabazitaxel (substância ativa) não inibiu a proteína de múltipla resistência a drogas (MRP): MRP1 e MRP2 ou os transportadores de cátions orgânicos (OCT1). Cabazitaxel (substância ativa) inibiu o transporte da glicoproteína-P (P-gp) (digoxina, vinblastina), das proteínas resistente ao câncer de mama (BCRP) (metotrexato) e dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP1B3) (CCK8), em concentrações pelo menos 15 vezes o que foi observado na prática clínica, ao mesmo tempo que inibiu o transporte de OATP1B1 (estradiol-17-glucoronida) em concentrações de apenas 5 vezes o que foi observado na prática clínica. Portanto, o risco de interação com substratos da MRP, OCT1, P-gp e OATP1B3, é improvável in vivo na dose de 25 mg/m2. O risco de interação com o transportador OATP1B1 é possivelmente notado durante a duração da infusão (1 hora) e até 20 minutos após o término da infusão. Populações especiais Idosos Na análise de farmacocinética populacional não foi observada diferença significativa na farmacocinética do Cabazitaxel (substância ativa) entre pacientes ≤ 65 anos de idade (n=100) e mais velhos (n=70). Pacientes pediátricos Os parâmetros farmacocinéticos para o Cabazitaxel (substância ativa) foram determinados em um estudo fase 1 e 2 em pacientes pediátricos com tumores sólidos usando um modelo de população desenvolvido de PK em população pediátrica. Após a administração de Cabazitaxel (substância ativa) 20-35 mg/m2 com uma infusão de 1 hora a cada 3 semanas em n=31 pacientes com idade de 3 a 18 anos, as concentrações plasmáticas de Cabazitaxel (substância ativa) puderam ser descritas por um modelo farmacocinético de três compartimentos com meias-vidas de 3,5 minutos, 1,1 hora e 59,0 horas, respectivamente. O Cabazitaxel (substância ativa) teve uma depuração plasmática elevada de 37,7 L/h (35,6 L/h/m2 para um paciente com uma área de superfície corporal mediana de 1,06 m2) e um grande volume de distribuição em estado estacionário de 1889 L (1782 L/m2, para um paciente com área de superfície corporal mediana de 1,06 m2). Na dose máxima tolerada de 30 mg/m2, a Cmáx média foi de 331 ng/mL (CV de 54%, n = 14) e a AUC média foi de 863 ng.h/mL (CV: 36%, n = 20) em pacientes pediátricos. Insuficiência hepática Não foram conduzidos estudos formais em pacientes com insuficiência hepática. No entanto, como Cabazitaxel (substância ativa) é eliminado principalmente via metabolismo hepático, o aumento da exposição pode ser esperado. Insuficiência renal Cabazitaxel (substância ativa) é minimamente excretado através dos rins (2,3% da dose). Não foram realizados estudos formais de farmacocinética com Cabazitaxel (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal. No entanto, a análise farmacocinética populacional realizada em 170 pacientes incluindo 14 pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina na faixa de 30 a 50 mL/min) e 59 pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina na faixa de 50 a 80 mL/min) demonstrou que insuficiência renal leve a moderada não tem efeitos significativos na farmacocinética de Cabazitaxel (substância ativa). Efeito no eletrocardiograma Em um estudo multicêntrico, aberto, de braço único, foram avaliados 94 pacientes com tumores sólidos que receberam Cabazitaxel (substância ativa) na dose de 25 mg/m2 a cada 3 semanas. Avaliações durante o Ciclo 1 no Dia 1 até 24 horas, não mostraram alterações > 10 ms no intervalo QTc médio em relação ao basal. No entanto, pequenos aumentos no intervalo QTc (por exemplo < 10 ms) devido ao Cabazitaxel (substância ativa) não pode ser excluído devido a limitações do desenho do estudo. Dados de segurança pré-clínica Toxicologia geral Efeitos no fígado Hiperplasia do ducto biliar, necrose arteriolar/periarteriolar e/ou necrose hepatocelular foram observadas em cães após dose única (0,25 mg/kg [5 mg/m2]), administração de 5 dias (0,2 mg/kg [4 mg/m2]) e administração semanal (0,325 mg/kg [6,5 mg/m2]). Foi demonstrada em fígado de ratos, pigmentação das células de Kupffer e degeneração/regeneração de ductos biliares na maior dose letal de 10 mg/kg (60 mg/m2), em um estudo de 10 ciclos. Neurotoxicidade Neurotoxicidade periférica irreversível caracterizada histopatologicamente por degeneração nos nervos ciáticos e nas raízes dos nervos lombossacrais foi observada em camundongos após 10 ou 20 semanas após uma administração única. O nível de efeito não observável (NOEL) foi 15 mg/kg (45 mg/m2) após administração intravenosa única com duração de 1 hora. Neurotoxicidade central caracterizada histopatologicamente por necrose neuronal e/ou vacuolização no cérebro, tumefação axonal, e degeneração na coluna cervical foram observadas em camundongos após uma administração intravenosa única, com duração de 1 hora, de 15 mg/kg (45 mg/m2) considerada suficientemente excessiva com relação à máxima exposição humana. O NOEL foi de 10 mg/kg (30 mg/m2) (aproximadamente 7 vezes a ASC em pacientes com câncer, na dose recomendada para humanos) após administração intravenosa única com duração superior a 1 hora. Distúrbios oculares Edema/degeneração da fibra subcapsular do cristalino foi observada em ratos durante um estudo de toxicidade de 10 ciclos com 10-20 mg/kg (60-120 mg/m2 [aproximadamente 2 vezes a ASC em pacientes com câncer, na dose recomendada para humanos]). O NOEL para achados microscópicos no cristalino foi 5 mg/kg (30 mg/m2 [aproximadamente a ASC em pacientes com câncer, na dose recomendada para humanos]). Estes efeitos não foram reversíveis após 8 semanas. Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico de Cabazitaxel (substância ativa). Mutagenicidade Cabazitaxel (substância ativa) demonstrou resultado negativo no teste de mutação reversa bacteriana (teste de Ames). Genotoxicidade Cabazitaxel (substância ativa) não se mostrou clastogênico em um teste in vitro em linfócitos humanos (não houve indução de aberração cromossômica estrutural, porém ocorreu aumento do número de células poliploides) e induziu um aumento de micronúcleos no teste in vivo em ratos em doses ≥ 0,5 mg/kg. No entanto, estes achados de genotoxicidade são inerentes à atividade farmacológica do componente (inibição da despolimerização da tubulina). Teratogenicidade Estudos pré-clínicos em ratas e coelhas mostraram que o Cabazitaxel (substância ativa) é embriotóxico, fetotóxico e abortivo. Quando ratas receberam Cabazitaxel (substância ativa) intravenosamente uma vez por dia do 6o ao 17o dia de gestação, toxicidade embriofetal foi observada em exposições menores do que aquela observada em humanos que receberam doses clinicamente relevantes de Cabazitaxel (substância ativa) consistindo em mortes fetais e redução do peso médio fetal associada com retardo na ossificação do esqueleto. Cabazitaxel (substância ativa) não produziu anomalias fetais em ratos e coelhos. Cabazitaxel (substância ativa) atravessou a barreira placentária em ratos. Após uma única administração intravenosa de [14C]-Cabazitaxel (substância ativa) na dose de 0,08 mg/kg para ratas lactantes, menos de 1,5% da dose foi encontrada no leite materno após 24 horas. Comprometimento da fertilidade Cabazitaxel (substância ativa) não afetou o desempenho de acasalamento nem a fertilidade de ratos machos tratados com a dose de 0,05; 0,1 e 0,2 mg/kg/dia. No entanto, em estudos de múltiplos ciclos, foram observadas degeneração da vesícula seminal e atrofia dos túbulos seminíferos nos testículos de ratos tratados intravenosamente com Cabazitaxel (substância ativa) na dose de 5 mg/kg e degeneração testicular mínima em cães (necrose mínima de célula epitelial única no epidídimo) tratados na dose de 0,5 mg/kg. Exposições em animais foram semelhantes ou inferiores às observadas em humanos recebendo doses clinicamente relevantes de Cabazitaxel (substância ativa). Cuidados de Armazenamento O cabazitaxel deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não refrigerar. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Estabilidade da solução após diluição inicial no frasco-ampola: Após diluição inicial do concentrado de cabazitaxel 60 mg/1,5 mL com o diluente, a mistura concentrado-diluente resultante é estável por 1 hora se armazenada em temperatura ambiente. Estabilidade da solução após diluição final na bolsa de infusão: Após diluição final na bolsa/frasco de infusão, a solução para infusão pode ser armazenada por até 8 horas em temperatura ambiente (incluindo 1 hora de infusão). Estabilidade química e física da solução para infusão foi demonstrada por 48 horas sob refrigeração (incluindo 1 hora de infusão). Uma vez que a solução para infusão é supersaturada, pode ocorrer cristalização com o tempo. Neste caso, a solução não deve ser utilizada e deve ser descartada. Características do medicamento: O concentrado de cabazitaxel é uma solução viscosa límpida, amarela claro a amarela-acastanhada. O diluente é uma solução estéril límpida e incolor. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. Dizeres Legais MS- 1.5143.0019. Farm. Resp.: Fabíola F. Rorato. CRF SP: 38.718. Fabricado por: Dr. Reddy’s Laboratories Limited. Plot Nos. P1 to P9 Phase III, VSEZ, Duvvada, Visakhapatnam – 530 046, A.P., India. Importado por: Dr Reddy’s Farmacêutica do Brasil Ltda. Av. Guido Caloi, 1985 galpão 11. Jd. São Luís – São Paulo – SP. CEP: 05802-140. CNPJ nº 03.978.166/0001-75. Venda sob prescrição médica. Uso restrito a hospitais.
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