BIOEZULEN 50 MG com 1 frasco – OXALIPLATINA

Descrição

BIOEZULEN Biosintética Farmacêutica Ltda. Pó liófilo injetável 50 mg e 100 mg Bioezulen_BU 01_VPS 1 BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009 I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO BIOEZULEN oxaliplatina APRESENTAÇÕES Pó liófilo injetável 50 mg e 100 mg: embalagem com 1 frasco-ampola. USO INTRAVENOSO USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada frasco-ampola de 50 mg contém: oxaliplatina………………………………………………………………………………………………. 50 mg Excipiente: manitol. Cada frasco-ampola de 100 mg contém: oxaliplatina…………………………………………………………………………………………….. 100 mg Excipiente: manitol. II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES Bioezulen (oxaliplatina para injeção) é destinado ao tratamento de pacientes com câncer colón retal metastático e como adjuvante no tratamento de pacientes no estágio III de câncer colón retal após completa ressecção do tumor primário usado em combinação com 5-fluouracil/leucovorin. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Estudo multicêntrico comparando a associação de 5-fluouracil (5-FU)/ leucovorin(LV), Irinotecano e oxaliplatina em pacientes com câncer de colón metastático nunca tratados anteriormente, mostrou que os pacientes que receberam oxaliplatina em conjunto com 5-fluouracil e leucovorin, tiveram uma maior taxa de resposta ao tratamento e uma maior sobrevida média. Apresentaram também um maior intervalo livre de doença quando comparados ao tratamento controle. Foram estudados 795 pacientes entre maio de 1999 e abril de 2001, que foram separados em três grupos: 264 pacientes no grupo controle receberem irinotecano, 5-fluouracil e leucovorin (IFL); 267 pacientes receberam oxaliplatina, 5-fluouracil e leucovorin (FOLFOX4) e 264 pacientes receberam oxaliplatina e irinotecano (IROX). Os regimes administrados foram os seguintes: • IFL = 125 mg/m² de irinotecano, bolus de 5-FU 500mg/m² e 20 mg/m2 de LV nos dias 1, 8,15, 22, a cada 6 semanas; • FOLFOX4 = 85 mg/m² de oxaliplatina no dia 1 e bolus de 5-FU 400 mg/m² + 200 mg/m² de LV seguidos de 600 mg/m² de 5-FU em após as 22 horas nos dias 1 e 2, repetidos a cada duas semanas; • IROX = 85 mg/m² de oxaliplatina e 200 mg/m2 de irinotecano a cada duas semanas. Os resultados demonstraram que os pacientes que receberam o regime FOLFOX tiveram um intervalo maior entre o tempo de progressão da doença (média, 8,7 meses; p=0,0014) em relação aos pacientes recebendo IFL (média de 6,9 meses). Em relação aos pacientes que receberam IROX também foi significante (média de 6,5 meses). A média de sobrevida dos pacientes recebendo IFL foi de 15 meses comparado a 19,5 meses nos pacientes tratados no regime FOLFOX (p=0,001) e 17,4 meses para os que receberem IROX (p=0,04 comparado ao controle). Não houve diferença na média de sobrevida entre os pacientes recebendo FOLFOX e IROX (p=0,09). A taxa de resposta em pacientes recebendo FOLFOX (45%) foi maior que os pacientes que receberam IFL (32% p=0,002) ou IROX (35% p=0,03). A taxa de resposta não diferiu entre os pacientes dos grupos controle e IROX (p=0,034). Um estudo internacional, multicêntrico, aberto, randomizado comparou a eficácia e avaliou a segurança da oxaliplatina em combinação com 5-FU/LV em comparação com 5-FU/LV isolado, em pacientes com Bioezulen_BU 01_VPS 2 câncer cólon estágio II (Dukes B2) ou câncer de cólon III (Dukes C) que haviam sido submetidos à ressecção completa do tumor primário. O principal objetivo do estudo foi comparar o intervalo de sobrevida livre de doença em 3 anos em pacientes recebendo oxaliplatina em associação a 5-FU/LV, com aqueles que recebem apenas 5-FU/LV. O objetivo secundário de eficácia foi a sobrevivência global. Os pacientes foram tratados por um total de 6 meses (ou seja, 12 ciclos). Foram randomizados no total 2246 pacientes, 1123 em cada grupo do estudo. Pacientes no estudo tinham idades entre 18 e 75 anos, histologicamente comprovadas estágio II (T3-T4 N0 M0;Dukes B2) ou III (qualquer T N1-2 M0; Dukes C) de carcinoma de cólon (com o polo inferior do tumor acima da reflexão peritoneal, isto é, ≥ 15 cm da margem anal) e (dentro de 7 semanas antes da randomização) submetidos a ressecção completa do tumor primário sem evidências macro ou microscópica da doença residual. Os pacientes não haviam recebido tratamento quimioterápico prévio. Os regimes terapêuticos foram os seguintes:  Oxaliplatina + 5-FU/LV (FOLFOX4) (n =1123): esquema realizado a cada duas semanas por 12 ciclos no total. Dia 1: Oxaliplatina: 85 mg/m² (infusão em 2 horas) + LV: 200 mg/m² (infusão em 2 horas),seguida por 5- FU: 400 mg/m² (bolus), 600 mg/m² (infusão após as 22 horas). Dia 2: LV: 200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus).  5-FU/LV (n=1123): esquema realizado a cada duas semanas por 12 ciclos no total. Dia 1: LV: 200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus), 600 mg/m² (infusão após as 22 horas); Dia 2: LV: 200 mg/m² (infusão em 2 horas), seguida por 5-FU: 400 mg/m² (bolus). O intervalo de sobrevida livre de doença em 3 anos foi estatisticamente significante na população global e nos pacientes em estágio III da doença tratados com oxaliplatina em combinação com 5-FU/LV (78.2% vs. 72.9% p=0,002; 72.2% vs. 65.3% p=0,005) em comparação com o grupo que recebeu apenas com 5-FU/LV. Esse achado não foi significativamente estatístico nos pacientes em estágio II da doença (87.0% vs. 84.3% p=0,23). Um estudo europeu multicêntrico de fase III avaliou a eficácia da oxaliplatina como tratamento de primeira linha no câncer colón retal metastático. Foram estudados 420 pacientes de agosto de 1995 a julho de 1997. Todos tinham diagnóstico histopatológico confirmado de adenocarcinoma de colón ou reto, metástases inoperáveis e sem tratamento quimioterápico prévio, além de ao menos uma lesão mensurável a exames de imagem (ressonância nuclear magnética ou tomografia computadorizada). Pacientes randomizados para o grupo controle foram tratados com leucovorin 200 mg/m2 IV por 2 horas, seguido de 5-FU 400 mg/m² administrado como um bolus IV seguido de uma infusão após as 22 horas de 600 mg/m² nos dias 1 e 2 a cada 2 semanas. Os pacientes randomizados para o grupo experimental receberam, nos mesmos horários, 5-FU e leucovorina, com oxaliplatina 85 mg/m2 IV por 2 horas em um único dia. Os pacientes foram avaliados quanto o intervalo de sobrevivência livre de doença. Como objetivo secundário, foram avaliados a taxa de resposta ao tratamento, avaliada por exame de imagem após 4 semanas, a sobrevida total, qualidade de vida e segurança dos regimes. A associação de oxaliplatina com 5-FU/LV melhorou significativamente o intervalo de sobrevivência livre de doença quando comparada 5-FU/LV (8,2 meses vs 6,0 meses; p =0.0003). Em relação à taxa de resposta avaliada radiologicamente confirmou taxa de resposta significativamente maior no grupo experimental do que no controle, 50.0% vs 21,9%; p = 0,0001.Embora tenha sido observada uma tendência para uma maior sobrevida no grupo tratados com Oxaliplatina, 16,2 vs 14,7 meses, essa diferença não alcançou significância estatística (p = 0,12). GOLDBERG, R.M. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, v. 22, n. 1, p. 23-30, 2004. ANDRÉ, T. et al. Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adjuvant Treatment for Colon Cancer. N Engl J Med, v. 350, p. 2343-51, 2004. de GRAMONT, A. et al. Oxaliplatin/5FU/LV in the adjuvant treatment of stage II and stage III colon cancer: Efficacy results with a median follow-up of 4 years. Journal of Clinical Oncology, v. 23, n. 16 S (Junho 1 Suplemento), 2005: 3501 [Abstract only]. ROTHENBERG, M.L. Efficacy of oxaliplatin in the treatment of colorectal cancer. Oncology, v.14, supl. 11, p. 9-14, 2000. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Bioezulen (oxaliplatina) pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de platina é envolvido por um oxalato e um 1,2-diaminociclohexano (“dach”) em posição trans. A oxaliplatina é um estéreo-isômero. Bioezulen_BU 01_VPS 3 Assim como outros derivados da platina, a oxaliplatina atua sobre o DNA, formando ligações alquil que levam à formação de pontes inter e intrafilamentos, inibindo a síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas de DNA. A cinética de ligação da oxaliplatina com o DNA é rápida, ocorrendo no máximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa ligação é bifásica, com uma fase tardia após 4 a 8 horas. No homem, observou-se presença dos complexos de inclusão nos leucócitos 1 hora após a administração. A replicação e posterior separação do DNA são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é inibida a síntese do RNA e das proteínas celulares. O Bioezulen (oxaliplatina) é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina. Farmacocinética O pico plasmático de platina total é de 5,1 ± 0,8 mcg/ml e a área sob a curva de 0 a 48 horas é de 189 ± 45 mcg/mL/h, após administração por 2 horas de perfusão venosa de 130 mg/m2 de oxaliplatina. Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos eritrócitos e 50% se encontram no plasma, sendo que 25% na forma livre e 75% ligados às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95% no quinto dia após a administração. A eliminação é bifásica, com meia-vida terminal de cerca de 40 horas. Um máximo de 50% da dose administrada é eliminado na urina em 48 horas, e 55% ao fim de 6 dias. A excreção fecal é pequena (5% da dose ao final de 11 dias). Não há necessidade de adaptação posológica nos pacientes com insuficiência renal moderada, pois apenas a depuração da platina ultra-filtrável se mostrou diminuída nesses pacientes, não ocorrendo, portanto, aumento da toxicidade. A eliminação da platina dos eritrócitos é bastante lenta; no 22° dia o nível de platina intra-eritrocitária corresponde a 50% da concentração plasmática máxima, sendo que a maior parte da platina plasmática já foi eliminada nesse período. Ao longo do curso de ciclos sucessivos de tratamento, observou-se que não há aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina total e ultrafiltrável, enquanto que há um acúmulo nítido e precoce da platina eritrocitária. Em animais de laboratório, o Bioezulen (oxaliplatina) demonstra o perfil de toxicidade geral característica dos complexos de platina. Entretanto, nenhum órgão-alvo em particular foi identificado, a não ser a cardiotoxicidade no cão, própria desta espécie animal. Digno de nota é que Bioezulen (oxaliplatina) não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mielotoxicidade da carboplatina 4. CONTRAINDICAÇÕES Bioezulen (oxaliplatina) é contraindicado a pacientes que apresentem antecedentes alérgicos à oxaliplatina ou a outros medicamentos contendo platina ou manitol. Não deve ser empregado em pacientes com supressão medular (neutrófilos < 2×109/L e/ou contagem de plaquetas < 100×109/L) antes do primeiro ciclo de tratamento, sangramento severo ou insuficiência renal grave (clearance de creatinina ClCr < 30 mL /min), neutrófilos < 2×109/L e/ou contagem de plaquetas < 100×109/L)antes do primeiro ciclo de tratamento. Como qualquer citostático, o Bioezulen (oxaliplatina) pode ser tóxico para o feto e para o lactente; portanto, não deve ser utilizado durante a gravidez e lactação. Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Bioezulen (oxaliplatina) deve ser administrado sob a supervisão de médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica. A tolerabilidade neurológica deve ser objeto de especial atenção, sobretudo quando o Bioezulen (oxaliplatina) é associado a outros medicamentos com potencial toxicidade neurológica. A toxicidade gastrintestinal do Bioezulen (oxaliplatina) justifica o uso profilático e/ou terapêutico de antieméticos. Proceder à avaliação do hemograma antes de iniciar o tratamento e antes de cada novo ciclo. A depressão da medula aumenta em pacientes que tenham recebido terapia anterior, especialmente terapias incluindo derivados de platina. Bioezulen_BU 01_VPS 4 Em caso de reação hematológica (neutrófilos < 1,5 X 109 /L ou plaquetas 1/10): Edema (5% monoterapia), Taquicardia (2% a 5%). Reação Comum (> 1/100 e 1/10): Alopecia (67% terapia combinada), Síndrome mão-pé (13% terapia combinada). Reação Comum (> 1/100 e 1/10): Dor abdominal (monoterapia, 31%; terapia combinada, até 39%), Constipação (terapia combinada, até 32%), Diarreia (monoterapia, 46%; terapia combinada, 76%), Diarreia graus 3 e 4 (terapia combinada, 11% a 25%), Perda de apetite (monoterapia, 20%; terapia combinada, até 35%), Náusea (monoterapia, 64%; terapia combinada 83%), Estomatite (monoterapia, 14%; terapia combinada, até 42%), Vômito (monoterapia, 37%; terapia combinada, até 64%). Reação Comum (Reação Comum (> 1/100 e 1/10): Anemia (monoterapia, 64%; terapia combinada, até 81%), Neutropenia (todos os graus) (monoterapia, 7%; terapia combinada, até 81%), Neutropenia, graus 3 e 4 (pacientes adultos, terapia combinada, até 53%), Neutropenia febril (terapia combinada, até 12%), Distúrbio granulocitopênico graus 3 e 4 (39-45%), Esplenomegalia (67%),Trombocitopenia (monoterapia, 30%; terapia combinada, até 77%). Reações sem frequência conhecida: Anemia hemolítica imuno-alérgica. Hepáticas Reação muito comum (>1/10): Fosfatase alcalina anormal (pacientes adultos, terapia combinada, 14 a 16%), Bilirrubina anormal (monoterapia, 13%; terapia combinada, até 20%), ALT/TGP anormal (monoterapia, 36%; terapia combinada, 5 a 31%), AST/TGP anormal (monoterapia, 54%; terapia combinada, 11 a 47%), Aumento da função hepática (pacientes adultos, terapia combinada, 42 a 57%). Reações sem frequência conhecida: hipertensão portal, doença veno-oclusiva hepática(Síndrome da obstrução sinusoidal). Imunológicas Reação Comum (> 1/100 e 1/10): Dor nas costas (monoterapia, 11%; terapia combinada, 19%). Neurológicas Bioezulen_BU 01_VPS 7 Reação muito comum (>1/10): Disestesia faringolaringeal (1 a 38%), Neuropatia aguda ou persistente (neuropatia geral, 69 a 92%; neuropatia aguda, 56%; neuropatia persistente, 21 a 60%) – neuropatias periféricas sensitivas agravadas pelo frio, parestesia (62 a 77%). Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000): Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (1/10):Tosse (monoterapia, 11%; terapia combinada, 35%), dispneia (monoterapia, 13%; terapia combinada, até 20%). Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): Fibrose pulmonar (1/100 e 1/10): Fadiga (monoterapia, 61%; terapia combinada, até 70%), Febre (monoterapia, 25%; terapia combinada, até 29%). Reação comum (>1/100 e < 1/10): Visão anormal (5 a 6%). Reação sem frequência conhecida: Perda de visão transitória, Perda de audição, Angioedema. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Não se conhece um antídoto específico para o Bioezulen (oxaliplatina). Deve ser esperada uma exacerbação das reações adversas, em caso de superdose. O tratamento é sintomático, e deve ser realizado o monitoramento dos parâmetros hematológicos. Nos casos de nefrotoxicidade, deve-se administrar de 3 a 4 litros de fluidos diários pela via intravenosa (normalmente salinos). Em intoxicações mais severas, o volume deve ser aumentado para 5 a 6 litros diários. Têm sido usados manitol e furosemida para melhorar a diurese. Reações alérgicas suaves a moderadas devem ser tratadas com anti-histamínicos a

associados ou não a beta-agonistas, corticosteróides ou epinefrina. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. III- DIZERES LEGAIS MS – 1.1213. 0215 Farmacêutico Responsável: Alberto Jorge Garcia Guimarães – CRF-SP n° 12.449 Fabricado por: Delta Farma S.A. Buenos Aires, Argentina Importado, embalado e registrado por: Biosintética Farmacêutica Ltda. Av. das Nações Unidas, 22.428 São Paulo – SP CNPJ 53.162.095/0001-06 Indústria Brasileira VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 30/06/2014.