INLYTA 5MG /60 CPRS – PFIZER (AXITINIBE)

Descrição

Bula do Inlyta +Para que serve? Inlyta (axitinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma de células renais (RCC) avançado de células claras após insucesso do tratamento sistêmico prévio com sunitinibe ou citocina. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? Inlyta evita o crescimento descontrolado de vasos sanguíneos, o crescimento do tumor e que o câncer se espalhe para outras partes do corpo. Inlyta é um inibidor potente do crescimento descontrolado das células dos vasos sanguíneos e da sobrevivência das mesmas. +Como devo usar este medicamento? A dose inicial recomendada de Inlyta é de 5 mg duas vezes ao dia, tomado pela boca. Inlyta pode ser tomado com ou sem alimento. Se o paciente vomitar ou esquecer uma dose, não deve ser tomada uma dose adicional. A próxima dose prescrita deve ser tomada no horário usual. Ajustes de Dose O aumento ou redução da dose é recomendado com base na segurança e tolerabilidade individuais. Os pacientes que toleram a dose inicial de Inlyta de 5 mg duas vezes ao dia de acordo com a avaliação médica, podem ter sua dose aumentada para 7 mg duas vezes ao dia. Posteriormente, usando os mesmos critérios, os pacientes que toleram a dose de Inlyta de 7 mg duas vezes ao dia podem ter sua dose aumentada para um máximo de 10 mg duas vezes ao dia. O gerenciamento de algumas reações adversas ao medicamento pode exigir descontinuação temporária ou permanente e/ou redução da dose de Inlyta. Quando for necessária redução da dose, esta pode ser reduzida para 3 mg duas vezes ao dia e ainda para 2 mg duas vezes ao dia. O ajuste da dose baseado na idade, raça, sexo ou peso corporal do paciente não é necessário. Quando for necessário o uso concomitante de inibidores fortes da CYP3A4/5, recomenda-se diminuir a dose de Inlyta para aproximadamente a metade (p. ex., de uma dose inicial de 5 mg duas vezes ao dia para uma dose reduzida de 2 mg duas vezes ao dia). Se o uso concomitante do inibidor for descontinuado, deve ser considerado o retorno para a dose de Inlyta usada antes do início do inibidor forte da CYP3A4/5. Quando for necessário o uso concomitante de indutores fortes da CYP3A4/5, recomenda-se um aumento gradual da dose de Inlyta. Se a dose de Inlyta for aumentada, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado para toxicidade. Se o uso concomitante do indutor forte for descontinuado, a dose de Inlyta deve ser imediatamente retornada para a dose usada antes do início do indutor forte da CYP3A4/5. Uma vez que o verapamil, a nifedipina e o diltiazem são inibidores moderados da CYP3A4/5 e possuem o potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de axitinibe, os mesmos não devem ser utilizados como primeira escolha de medicamento anti-hipertensivo para tratar o aumento da pressão arterial durante o uso de Inlyta. A segurança e a eficácia de Inlyta em crianças (menores de 18 anos) ainda não foram estabelecidas. Não existem informações disponíveis. Não é necessário nenhum ajuste da dose em pacientes idosos. Não é necessário nenhum ajuste da dose quando houver alteração leve na função do fígado (classificação classe A de Child-Pugh). A redução da dose é recomendada nos pacientes com alteração moderada na função do fígado (classificação classe B de Child-Pugh) [p. ex., a dose inicial deve ser reduzida de 5 mg duas vezes ao dia para 2 mg duas vezes ao dia]. Inlyta não foi estudado em pacientes com alteração grave na função do fígado (classificação classe C de Child-Pugh). Não é necessário nenhum ajuste da dose quando houver alteração na função dos rins. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO? Se você esquecer-se de tomar Inlyta no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses recomendado. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para compensar doses esquecidas. O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. +Possui alguma contraindicação? Inlyta é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade (alergia) ao axitinibe ou a qualquer outro componente da fórmula. +Ação da substância RESULTADOS DE EFICÁCIA Eficácia Clínica A segurança e a eficácia do axitinibe foram avaliadas em um estudo Fase 3 multicêntrico, randomizado, aberto. Pacientes (N=723) com RCC avançado cuja doença tinha progredido durante ou após o tratamento com 1 terapia sistêmica anterior, incluindo regimes contendo sunitinibe, bevacizumabe, tensirolimo ou citocina, foram randomizados (1:1) para receber axitinibe (n=361) ou sorafenibe (n=362). O desfecho primário, sobrevida livre de progressão (SLP), foi avaliado usando uma análise central independente cega. Os desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO) e sobrevida global (SG). Dos pacientes incluídos neste estudo, 389 (54%) tinham recebido 1 terapia prévia à base de sunitinibe, 251 (35%) tinham recebido 1 terapia prévia à base de citocina (interleucina-2 ou interferon-alfa), 59 (8%) tinham recebido 1 terapia prévia à base de bevacizumabe, e 24 (3%) tinham recebido 1 terapia prévia à base de tensirolimo. As características demográficas e da doença no período basal foram similares entre os grupos do axitinibe e do sorafenibe com relação à idade, sexo, raça, performance status pela escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), região geográfica e tratamento anterior. Houve uma vantagem estatisticamente significativa para o axitinibe sobre o sorafenibe para o desfecho primário de SLP (ver a Tabela 1 e a Figura 1). Não houve nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os braços na sobrevida global (SG). Nos subgrupos de pacientes que receberam tratamento anterior com um regime contendo bevacizumabe ou tensirolimo, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na SLP ou na SG entre axitinibe e sorafenibe; todavia, o número de pacientes nesses grupos (59 e 24, respectivamente) era pequeno. Tabela 1: Resultados de Eficácia pela Avaliação Independente Desfecho / População do Estudo axitinibe sorafenibe HR (IC 95%) Valor-p SLP a,b ITT Geral Mediana, meses (IC 95%) Subgrupo refratário ao sunitinibe Mediana, meses (IC 95%) Subgrupo refratário à citocina Mediana, meses (IC 95%) N= 361 6,7 (6,3-8,6) N=194 4,8 (4,5-6,4) N=126 12,1 (10,1-13,9) N = 362 4,7 (4,6-5,6) N=195 3,4 (2,8-4,7) N=125 6,5 (6,3-8,3) 0,67 (0,54-0,81) 0,74 (0,57-0,96) 0,46 (0,32-0,68) < 0,0001c 0,0107d < 0,0001d SG Mediana, meses (IC 95%) 20,1 (16,7 – 23,4) 19.2 (17,5 – 22,3) 0,97 (0,80 – 1,17) 0,374e TRO % (IC 95%) N=361 19,4 (15,4-23,9) N=362 9,4 (6,6-12,9) 2,06f (1,41-3,00) 0,0001g IC: intervalo de confiança; HR: hazard ratio (razão de risco) (axitinibe/sorafenibe); ITT: Intenção de tratamento; TRO: taxa de resposta objetiva; SG: sobrevida global; SLP: sobrevida livre de progressão. a Tempo a partir da randomização até a progressão ou óbito devido a qualquer causa, o que ocorrer primeiro. b Avaliado por análise radiológica independente de acordo com o RECIST. c Valor-p unilateral pelo teste log-rank do tratamento estratificado por performance status pela escala do ECOG e terapia anterior (a comparação é considerada estatisticamente significativa se o valor-p unilateral for < 0,023). d Valor-p unilateral pelo teste log-rank do tratamento estratificado por performance status pela escala do ECOG. e Valor-p unilateral pelo teste log-rank de tratamento estratificado pela capacidade funcional do ECOG e terapia anterior. f A razão de risco (HR) é usada para a TRO. Uma razão de risco > 1 indicava uma probabilidade maior de resposta no braço do axitinibe; uma razão de risco < 1 indicava uma probabilidade maior de resposta no braço do sorafenibe. g Valor-p unilateral pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel do tratamento estratificado por performance status pela escala do ECOG e terapia anterior. Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para a Sobrevida Livre de Progressão pela Avaliação Independente para a População Geral CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas Mecanismo de ação O axitinibe é um inibidor potente e seletivo da tirosina-quinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. Esses receptores estão implicados na angiogênese patológica, crescimento do tumor e progressão metastática do câncer. O axitinibe tem mostrado inibir potentemente a proliferação e sobrevivência das células endoteliais mediadas pelo VEGF. O axitinibe inibiu a fosforilação do VEGFR-2 na vasculatura de tumores em xenoenxerto que expressavam o alvo in vivo e produziu adiamento do crescimento do tumor, regressão e inibição de metástases em vários modelos experimentais de câncer. Efeitos farmacodinâmicos Em um estudo, randomizado, cruzado bilateral, 35 pacientes saudáveis receberam uma dose oral única de axitinibe (5 mg) na ausência e na presença de 400 mg de cetoconazol por 7 dias. Os resultados deste estudo indicaram que as exposições plasmáticas ao axitinibe até 2 vezes maiores do que os níveis terapêuticos esperados após uma dose de 5 mg não produziram prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT. Propriedades Farmacocinéticas Após a administração oral dos comprimidos de axitinibe, a biodisponibilidade absoluta média é de 58% comparada à administração intravenosa. A meia-vida plasmática do axitinibe varia de 2,5 a 6,1 horas. A administração de axitinibe na dose de 5 mg duas vezes ao dia resultou em acúmulo < 2 vezes em comparação com a administração de uma dose única. Com base na meia-vida curta do axitinibe, o estado de equilíbrio é esperado dentro de 2 a 3 dias da dose inicial. Absorção e distribuição O pico das concentrações de axitinibe no plasma é geralmente alcançado dentro de 4 horas após a administração oral de axitinibe com o Tmáx mediano variando de 2,5 a 4,1 horas. A administração de axitinibe com refeição moderadamente gordurosa resultou em exposição 10% menor comparada ao jejum noturno. Uma refeição altamente gordurosa e calórica resultou em exposição 19% maior comparada ao jejum noturno. O axitinibe pode ser administrado com ou sem alimento. A Cmáx e a AUC médias, aumentaram proporcionalmente ao longo de uma faixa posológica do axitinibe de 5 a 10 mg. A ligação in vitro do axitinibe às proteínas plasmáticas humanas é > 99% com ligação preferencial à albumina e ligação moderada à α1-glicoproteína ácida. Na dose de 5 mg duas vezes ao dia no estado alimentado, a média geométrica do pico da concentração plasmática e a AUC de 24 horas foram 27,8 ng/mL e 265 ng.h/mL, respectivamente, nos pacientes com RCC avançado. A média geométrica do clearance oral e o volume de distribuição aparente foram 38 L/h e 160 L, respectivamente. Metabolismo e Eliminação O axitinibe é metabolizado principalmente no fígado pela CYP3A4/5 e em menor extensão pela CYP1A2, CYP2C19 e UGT1A1. Após a administração oral de uma dose radioativa de 5 mg de axitinibe, 30-60% da radioatividade foi recuperada nas fezes e 23% da radioatividade foi recuperada na urina. O axitinibe inalterado, representando 12% da dose, foi o principal componente identificado nas fezes. O axitinibe inalterado não foi detectado na urina; os metabólitos ácido carboxílico e sulfóxido representaram a maior parte da radioatividade na urina. No plasma, o metabólito N-glicuronida representou o componente radioativo predominante (50% da radioatividade circulante) e o axitinibe inalterado e o metabólito sulfóxido representaram, cada um, aproximadamente 20% da radioatividade circulante. Os metabólitos sulfóxido e N-glicuronida mostram aproximadamente 400 vezes e 8000 vezes menos potência in vitro, respectivamente, contra VEGFR-2 comparado ao axitinibe. Populações especiais Sexo, raça e idade A análise farmacocinética da população nos pacientes com câncer avançado (incluindo RCC avançado) e voluntários saudáveis indica que não houve efeitos clinicamente relevantes de idade, sexo, peso corporal, raça, função renal, genótipo da UGT1A1 ou genótipo da CYP2C19. População pediátrica O axitinibe não foi estudado em pacientes 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN), ou clearance de creatinina calculado < 60 mL/min, foram excluídos. As análises farmacocinéticas da população mostraram que o clearance de axitinibe não foi alterado nos pacientes com disfunção renal, não sendo necessário nenhum ajuste da dose de axitinibe. Dados de Segurança Pré-clínica Carcinogenicidade Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o axitinibe. Genotoxicidade O axitinibe foi testado usando uma série de ensaios toxicológicos genéticos consistindo em mutação reversa bacteriana in vitro (Ames), aberração cromossômica dos linfócitos humanos e ensaios de micronúcleo em medula óssea de camundongo in vivo. O axitinibe não foi mutagênico ou clastogênico nesses ensaios. Apesar do axitinibe não ter apresentado potencial genotóxico nos ensaios in vitro ou in vivo, foi observado um aumento na frequência de células poliplóides no ensaio citogenético in vitro sob todas as condições de exposição, e um aumento de eritrócitos policromáticos micronucleados (MNPCE) também foi identificado após a administração de ≥ 500 mg/kg por 3 dias no ensaio de micronúcleos in vivo. Estes resultados sugerem que axitinibe não é um genotóxico direto, mas pode interferir com a separação mitótica de cromossomos, resultando em um potencial de efeitos aneuploidogênicos. Prejuízo da fertilidade O axitinibe tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade em humanos. Achados no trato reprodutivo dos machos foram observados nos testículos/epidídimo (diminuição do peso, atrofia ou degeneração do órgão, diminuição do número de células germinativas, hipospermia ou formas de espermatozoide anormais) na dose de ≥ 100 mg/kg/dia em camundongos (aproximadamente 306 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos) e ≥ 3 mg/kg/dia em cães (aproximadamente 0,5 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos). Os achados no trato reprodutivo das fêmeas de camundongos e cães incluíram sinais de atraso na maturidade sexual, redução ou ausência de corpos lúteos, diminuição dos pesos uterinos e atrofia uterina na dose de ≥ 10 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à AUC na dose inicial recomendada em humanos). O axitinibe não afetou o acasalamento ou a fertilidade em camundongos machos em qualquer dose testada até 100 mg/kg/dia. Entretanto, foram observadas reduções nos pesos testiculares, na densidade e contagem de espermatozoides na dose de ≥ 30 mg/kg/dia (aproximadamente 72 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos) após pelo menos 70 dias de tratamento com axitinibe. Não foram observados efeitos adversos reprodutivos nos camundongos machos na dose de 10 mg/kg/dia (aproximadamente 21 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos). Nas fêmeas de camundongos, foi observada redução da fertilidade e da viabilidade embrionária em todas as doses testadas (≥ 30 mg/kg/dia) após pelo menos 15 dias de tratamento com axitinibe (aproximadamente 64 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos). Toxicidade no desenvolvimento Fêmeas de camundongos prenhes expostas ao axitinibe em um nível posológico oral de 3 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos) mostraram uma ocorrência elevada de fissura de palato e variações comuns na ossificação esquelética. Não foram observadas alterações fetais em camundongos em um nível posológico de 1 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à AUC na dose inicial recomendada em humanos). Estudos da toxicidade em animais jovens Displasia fisária foi observada em camundongos e cães imaturos aos quais foi administrado axitinibe em doses ≥ 30 mg/kg/dia por pelo menos 1 mês (aproximadamente 37 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos); a incidência e a gravidade foram relacionadas à dose e os efeitos foram reversíveis quando o tratamento foi cessado. Cáries dentárias foram observadas em camundongos tratados por mais de 1 mês nas doses de axitinibe ≥10 mg/kg/dia (aproximadamente 9 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos); achados residuais, indicativos de reversibilidade parcial, foram observados quando o tratamento cessou. Quanto à displasia fisária, nenhum nível de efeito na dose de 10 mg/kg/dia em camundongos (aproximadamente 8 vezes a AUC na dose inicial recomendada em humanos) e 10 mg/kg/dia em cães (aproximadamente equivalente à AUC na dose inicial recomendada em humanos) foi determinado nos animais aos quais foi administrado axitinibe por 1 mês. Não foi definida uma ausência de nível de efeito para cáries dos incisivos em camundongos. Outras toxicidades de interesse potencial para pacientes pediátricos não foram avaliadas em animais jovens. +População especial Disfunção Hepática (do fígado) Recomenda-se redução da dose de Inlyta nos pacientes em que o fígado está com alterações moderadas na sua função (classificação classe B de Child-Pugh). Inlyta não foi estudado em pacientes com alterações graves na função do fígado (classe C de Child-Pugh). Mulheres em Idade Fértil As mulheres em idade fértil devem buscar orientação médica sobre o uso de métodos contraceptivos altamente efetivos para evitar a gravidez durante o uso de Inlyta, por exemplo: – Medicamentos contraceptivos hormonais, tais como, pílulas, implantes, adesivos, medicamentos injetáveis, anel vaginal; ou – Dispositivo Intrauterino (DIU) contendo cobre, sob orientação médica; ou – Camisinha masculina ou camisinha feminina COM espermicida. Gravidez Inlyta pode causar alterações no feto quando administrado a uma mulher grávida. Não existem estudos adequados e bem controlados do uso de Inlyta em mulheres grávidas. Recomenda-se que as mulheres em idade fértil evitem a gravidez enquanto estiverem recebendo Inlyta. Se este medicamento for usado durante a gravidez, ou se uma paciente engravidar enquanto estiver recebendo este medicamento, a paciente deve ser avisada do risco potencial para o feto. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Lactação Não foram conduzidos estudos em humanos para avaliar o efeito de Inlyta na produção de leite, sua presença no leite materno ou seus efeitos na criança amamentada com leite materno. Não se sabe se Inlyta é eliminado no leite humano. Como muitas drogas são comumente eliminadas no leite humano e devido ao potencial para reações adversas sérias ao amamentar bebês durante o tratamento com Inlyta, deve ser decidido se a amamentação ou o Inlyta deve ser descontinuado, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe. Fertilidade Inlyta tem potencial para prejudicar a função reprodutiva e a fertilidade em humanos. Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas Não foram realizados estudos avaliando o efeito de Inlyta sobre a habilidade de dirigir e usar máquinas. Os pacientes podem experimentar eventos tais como tontura e/ou cansaço durante o tratamento com Inlyta. +Reações adversas As informações disponíveis refletem o uso do Inlyta em 672 pacientes com carcinoma de células renais avançado que participaram de estudos clínicos. As reações adversas mais comuns (≥ 20% dos pacientes do estudo) observadas após o tratamento com Inlyta foram diarreia, aumento da pressão arterial, cansaço, diminuição do apetite, enjoo, perda de peso, alteração na voz, síndrome mão-pé (uma reação que causa vermelhidão, inchaço, alteração de sensibilidade e descamação da pele nas palmas das mãos e nas plantas dos pés), hemorragia, hipotiroidismo (diminuição da função da tiroide), vômito, proteinúria (eliminação de proteínas pela urina), tosse e constipação (prisão de ventre). Os seguintes riscos, incluindo a ação apropriada a ser tomada, são discutidos mais detalhadamente no item 4. O que devo saber antes de usar este medicamento?: eventos de insuficiência cardíaca, aumento da pressão arterial, alteração na função da tiroide, eventos tromboembólicos arteriais, eventos tromboembólicos venosos, aumento dos níveis de hemoglobina ou do hematócrito, sangramento, perfuração gastrintestinal e formação de fístula, complicações na cicatrização de feridas, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR – alteração neurológica que pode apresentar dor de cabeça, convulsão, sonolência, confusão, cegueira e outras alterações visuais e neurológicas), proteinúria (eliminação de proteínas pela urina) e aumento dos níveis das enzimas do fígado. As reações adversas abaixo estão organizadas por categorias de frequência: Reação Muito Comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hipotiroidismo (diminuição da função da tiroide), diminuição do apetite, dor de cabeça, alteração do paladar, aumento da pressão arterial, hemorragia (perda excessiva de sangue), falta de ar, tosse, alteração na voz, diarreia, vômito, enjoo, dor abdominal, estomatite (inflamação da mucosa da boca), constipação (prisão de ventre), má digestão, síndrome mão-pé (uma reação que causa vermelhidão, inchaço, alteração de sensibilidade e descamação da pele nas palmas das mãos e nas plantas dos pés), erupção cutânea (lesão na pele), pele ressecada, dor nas articulações, dor nas extremidades, eliminação de proteínas na urina, cansaço, fraqueza, inflamação de mucosa, diminuição de peso. Reação Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): anemia (diminuição da quantidade de células vermelhas do sangue: hemácias), policitemia (aumento do número de células no sangue), trombocitopenia (diminuição das células de coagulação do sangue: plaquetas), hipertiroidismo (aumento da função da tiroide), desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do organismo), hipercalemia (quantidade de potássio no sangue aumentada), hipercalcemia (quantidade de cálcio no sangue aumentada), tontura, zumbido, eventos de insuficiência cardíaca, eventos trombóticos e embólicos venosos (formação de um coágulo ou vazamento das veias), eventos trombóticos arteriais (formação de um coágulo ou vazamento das artérias), dor orofaríngea (dor de garganta), dor abdominal superior, flatulência (excesso de gases no estômago ou intestinos), hemorroidas (varizes no ânus), glossodínia (inflamação da língua), perfuração gastrintestinal (perfuração da parede do estômago ou dos intestinos), fístula (formação de um canal que comunica o interior dos intestinos ou do estômago com a cavidade abdominal), hiperbilirrubinemia (excesso de bilirrubina no sangue), vermelhidão, coceira, perda de cabelo, dor muscular, insuficiência renal (perda da função dos rins), lipase (enzima que atua sobre lipídeos) elevada, creatinina (substância eliminada pela urina cujo aumento no sangue indica que há algum problema no funcionamento dos rins) elevada, alanina aminotranferase (ALT, uma enzima do fígado) elevada, fosfatase alcalina (enzima encontrada em diversos órgãos e tecidos) elevada, aspartato aminotransferase (AST, uma enzima do fígado) elevada, amilase (enzima que ajuda a digerir o glicogênio e amido) elevada, aumento do hormônio estimulador da tireoide. Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam esse medicamento): neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos), leucopenia (redução de células de defesa no sangue), síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR – alteração neurológica que pode apresentar dor de cabeça, convulsão, sonolência, confusão, cegueira e outras alterações visuais e neurológicas). Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista. +Superdosagem Não existe nenhum tratamento específico para superdose de Inlyta. Nos casos de suspeita de superdose, Inlyta deve ser descontinuado e cuidados de suporte devem ser instituídos. Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações. +Precauções Eventos de insuficiência cardíaca Inlyta pode causar insuficiência cardíaca (incapacidade do coração de bombear a quantidade adequada de sangue). A insuficiência cardíaca foi relatada em 6 dos 359 (1,7%) pacientes que receberam Inlyta no estudo clínico para tratamento de pacientes com carcinoma na células renais (um tipo de câncer no rim). A insuficiência cardíaca resultando em morte foi relatada em 2 dos 359 (0,6%) pacientes incluídos no estudo clínico com Inlyta. Sinais e sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento com Inlyta devem ser monitorados. A gestão de eventos de insuficiência cardíaca pode requer a interrupção temporária ou a descontinuação permanente e/ou redução da dose da terapia com Inlyta. Hipertensão Inlyta pode aumentar a pressão arterial e pode causar crises hipertensivas. O aumento da pressão sanguínea ocorre com mais frequência dentro do primeiro mês de tratamento e pode ser controlado com tratamento normalmente usado para hipertensão. A pressão arterial deve ser bem controlada antes de iniciar o tratamento com Inlyta e, se for necessário, seu médico irá prescrever tratamento para hipertensão. Se a hipertensão não for controlada com uso de medicações anti-hipertensivas, a dose do Inlyta deve ser reduzida. Para pacientes que desenvolverem hipertensão grave, o tratamento com Inlyta poderá ser interrompido temporariamente e reiniciado com uma dose mais baixa assim que o paciente estiver com a pressão normal (vide item 6. Como devo usar este medicamento?). Se o tratamento com Inlyta for interrompido e você estiver tomando medicações anti-hipertensivas, sua pressão pode ficar muito baixa e, portanto, deve ser monitorada. Disfunção da Tiroide Inlyta pode causar hipotiroidismo (a tiroide produz menos hormônio do que o normal). Os exames para detectar se a tiroide está funcionando adequadamente devem ser realizados antes de iniciar e periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta. O hipotiroidismo e o hipertiroidismo (quando a tiroide produz mais hormônio do que o normal) devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão para manter os hormônios da tiroide nos níveis normais. Eventos Tromboembólicos Arteriais Podem acontecer eventos tromboembólicos arteriais (formação de coágulo ou vazamento das artérias). Entre eles o ataque isquêmico transitório (defeito neurológico causado por uma diminuição do suprimento sanguíneo em algum local do cérebro), infarto do coração e acidente vascular cerebral (derrame no cérebro). Se você tiver histórico desses eventos ou risco aumentado de tê-los, Inlyta deve ser usado com cuidado. Inlyta não foi estudado em pacientes que tiveram um evento tromboembólico arterial nos 12 meses anteriores. Eventos Tromboembólicos Venosos Podem acontecer eventos tromboembólicos venosos (formação de um coágulo ou vazamento das veias). Entre eles embolia pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão por um coágulo), trombose venosa profunda (formação de um coágulo sanguíneo numa veia profunda) e entupimento de veia da retina (veia que fica no fundo do olho). Houve casos de morte por embolia pulmonar. Se você tiver histórico desses eventos ou risco aumentado de tê-los, Inlyta deve ser usado com cuidado. Inlyta não foi estudado em pacientes que tiveram um evento tromboembólico venoso nos 6 meses anteriores. Elevação da Hemoglobina ou Hematócrito Pode ocorrer aumento dos níveis de hemoglobina (substância que fica dentro do glóbulo vermelho do sangue) ou do hematócrito (concentração de glóbulos vermelhos no sangue). O aumento do hematócrito (o sangue fica mais “grosso”) pode aumentar o risco de eventos tromboembólicos. Os exames para detectar se a hemoglobina e o hematócrito estão normais devem ser realizados antes de iniciar e periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta. Se eles estiverem acima do nível normal, os pacientes devem ser tratados de acordo com a prática médica padrão para diminuir a hemoglobina ou o hematócrito para um nível aceitável. Sangramento Podem ocorrer sangramentos, dos quais os mais comuns foram pelo nariz, pela urina, pela boca, pelo estômago ou pelo intestino. Os sangramentos também podem ocorrer no cérebro. Nos estudos clínicos houve 1 morte por sangramento entre 359 paciente tratados. Inlyta não foi estudado em pacientes com metástase cerebral (quando o câncer se espalha para o cérebro) não tratada ou sangramento gastrintestinal (do estômago ou do intestino) ativo recente e não deve ser usado nesses pacientes. Se algum sangramento exigir intervenção médica, interrompa temporariamente o uso de Inlyta. Perfuração Gastrintestinal (do estômago ou do intestino) Foi relatada perfuração gastrintestinal em 1de 359 pacientes que receberam Inlyta num estudo clínico para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais. Perfuração gastrintestinal resultando em morte foi relatada em 1 dos 699 pacientes envolvidos em estudos clínicos com Inlyta. É preciso que sejam monitorados sintomas de perfuração gastrintestinal durante todo o tratamento com Inlyta. Complicações na Cicatrização de Feridas Nenhum estudo formal do efeito do Inlyta na cicatrização de feridas foi conduzido. O tratamento deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes de uma cirurgia programada. A decisão de retomar o tratamento com Inlyta após a cirurgia deve ser baseada na avaliação clínica do médico quanto ao processo de cicatrização da ferida cirúrgica. Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível Em um estudo clínico com Inlyta para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais, foi relatada síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR – alteração neurológica que pode apresentar dor de cabeça, convulsão, sonolência, confusão, cegueira e outras alterações visuais e neurológicas) em 1 de 359 pacientes que receberam Inlyta. A SLPR é uma alteração neurológica que pode apresentar dor de cabeça, convulsão, sonolência, confusão, cegueira e outras alterações visuais e neurológicas. Hipertensão leve a grave pode estar presente. É necessário realizar um exame de ressonância magnética para confirmar o diagnóstico de SLPR. Nos pacientes com sinais ou sintomas de SLPR, o tratamento com Inlyta será interrompido temporariamente ou descontinuado permanentemente. A segurança de reiniciar o tratamento com Inlyta nestes pacientes é desconhecida. Proteinúria (eliminação de proteínas pela urina) Pode ocorrer proteinúria nos pacientes que são tratados com Inlyta. Exames para detectar proteinúria devem ser realizados antes de iniciar e periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta. Para os pacientes que desenvolverem proteinúria moderada a grave, a dose deve ser diminuída ou o tratamento com Inlyta deve ser interrompido temporariamente. Elevação das Enzimas Hepáticas Em um estudo clínico com Inlyta para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais, foram observados aumentos dos níveis da enzima ALT e de bilirrubina. Os exames que avaliam a função do fígado devem ser realizados antes de iniciar e periodicamente durante todo o tratamento com Inlyta. +Interação medicamentosa Dados in vitro indicam que o axitinibe é metabolizado principalmente pela CYP3A4/5 e, em menor extensão, pela CYP1A2, CYP2C19 e uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT) 1A1. Inibidores da CYP3A4/5 O cetoconazol, um inibidor potente da CYP3A4/5, administrado a uma dose de 400 mg uma vez ao dia por 7 dias, aumentou a área sob a curva (AUC) média em 2 vezes e a Cmáx em 1,5 vez de uma dose oral única de 5 mg de axitinibe em voluntários saudáveis. A coadministração de axitinibe com inibidores potentes da CYP3A4/5 (p. ex., cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina) pode aumentar as concentrações plasmáticas de axitinibe. Toranja (grapefruit) também pode aumentar as concentrações plasmáticas de axitinibe. Recomenda-se a seleção de medicação concomitante com mínimo ou nenhum potencial de inibição da CYP3A4/5. Se um inibidor potente da CYP3A4/5 tiver de ser coadministrado, recomenda-se um ajuste da dose do axitinibe (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Uma vez que o verapamil, a nifedipina e o diltiazem são inibidores moderados da CYP3A4/5 e possuem o potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de axitinibe, os mesmos não devem ser usados como primeira escolha de medicamento anti-hipertensivo para tratar o aumento da pressão arterial durante o uso deste medicamento. Indutores da CYP3A4/5 A rifampicina, um indutor potente da CYP3A4/5, administrada a uma dose de 600 mg uma vez ao dia por 9 dias, reduziu a AUC média em 79% e a Cmáx em 71% de uma dose única de 5 mg de axitinibe em voluntários saudáveis. A coadministração de axitinibe com indutores potentes da CYP3A4/5 (p. ex., rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e Hypericum perforatum [também conhecido como erva de São João]) pode diminuir as concentrações plasmáticas do axitinibe. Recomenda-se a seleção de uma medicação concomitante com mínimo ou nenhum potencial de indução da CYP3A4/5. Se um indutor potente da CYP3A4/5 tiver de ser coadministrado, recomenda-se um ajuste da dose de axitinibe (vide item 8. Posologia e Modo de Usar). Estudos in vitro da Inibição e Indução da CYP e UGT Estudos in vitro indicaram que o axitinibe não inibe CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ou a UGT1A1 em concentrações plasmáticas terapêuticas. Estudos in vitro indicaram que o axitinibe tem potencial para inibir a CYP1A2. Portanto, a coadministração do axitinibe com substratos da CYP1A2 pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas dos substratos da CYP1A2 (p. ex., teofilina). Estudos in vitro indicaram também que o axitinibe tem o potencial de inibir a CYP2C8. No entanto, a coadministração do axitinibe com paclitaxel, um conhecido substrato da CYP2C8, não resultou em concentrações plasmáticas elevadas de paclitaxel nos pacientes com câncer avançado, indicando ausência de inibição clínica da CYP2C8. Estudos in vitro em hepatócitos humanos também indicaram que o axitinibe não induz CYP1A1, CYP1A2 ou a CYP3A4/5. Portanto, não se espera que a coadministração do axitinibe reduza a concentração plasmática in vivo dos substratos de CYP1A1, CYP1A2 ou CYP3A4/5 coadministrados. Estudos in vitro com Glicoproteína P Estudos in vitro indicaram que o axitinibe inibe a glicoproteína P. No entanto, não se espera que o axitinibe iniba a glicoproteína P em concentrações plasmáticas terapêuticas. Portanto, não se espera que a coadministração do axitinibe aumente a concentração plasmática da digoxina ou outros substratos da glicoproteína P, in vivo. +Interação alimentícia Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes. +Alertas Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes. +Dizeres Legais MS – 1.0216.0240 Farmacêutica Responsável: Carolina C. S. Rizoli – CRF-SP No 27071 Registrado e Importado por: Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5 CEP 06696-000 – Itapevi – SP CNPJ no 46.070.868/0036-99 Fabricado e Embalado por: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH – Betriebsstätte Freiburg Freiburg – Alemanha VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA +Cuidados de armazenamento Inlyta deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Número do lote, datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Se ele estiver dentro da data de validade e você observar qualquer alteração na aparência, consulte o seu farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças. Características do produto: Inlyta 1 mg: comprimido revestido oval vermelho, com “Pfizer” em baixo relevo em um dos lados, e “1” e “XNB” do outro. Inlyta 5 mg: comprimido revestido triangular vermelho, com “Pfizer” em baixo relevo em um dos lados, e “5” e “XNB” do outro. +Composição APRESENTAÇÕES Inlyta 1 mg em embalagens contendo 180 comprimidos revestidos. Inlyta 5 mg em embalagens contendo 60 comprimidos revestidos. VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada comprimido revestido de Inlyta 1 mg ou 5 mg contém o equivalente a 1 mg ou 5 mg de axitinibe, respectivamente. Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, Opadry II vermelho (hipromelose, dióxido de titânio, lactose monoidratada, triacetina, óxido férrico vermelho).