TYKERB 250 MG 70 COMPRIMIDOS – GLAXOSMITHKLINE (LAPATINIBE)

Descrição

TYKERB 250 MG 70 COMPRIMIDOS – GLAXOSMITHKLINE

Laboratório

Gsk

Apresentação de Tykerb

Comprimidos revestidos de 250 mg, para uso oral, em cartuchos com 70 comprimidos.

Tykerb – Indicações

Tykerb, em combinação com capecitabina, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama, avançado ou metastático, cujos tumores apresentam superexpressão da proteína HER2+/neu (ErbB2+) e que tenham recebido quimioterapia prévia, inclusive com trastuzumabe (veja Estudos Clínicos).

Contra-indicações de Tykerb

Não existem contra-indicações conhecidas associadas aTykerb. Quando Tykerb for administrado em combinação com capecitabina, as informações para prescrição da capecitabina devem ser consultadas quanto às contra-indicações relevantes e às informações de segurança.

Advertências

Tykerb foi associado a relatos de redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) (veja Reações Adversas). Dessa forma, este medicamento deve ser administrado com cautela em pacientes com condições clínicas que possam prejudicar a função do ventrículo esquerdo. A FEVE deve ser avaliada em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Tykerb, para assegurar que a fração basal esteja dentro dos limites normais. A FEVE deve ser continuamente avaliada durante o tratamento comTykerb para assegurar que ela não caia a um nível inaceitável (veja Posologia – Atraso e Redução de Dose – Reações Cardíacas; e Estudos Clínicos). Tykerb foi associado com relatos de doença pulmonar intersticial e pneumonite (veja Reações Adversas). Os pacientes devem ser monitorizados para detecção de sintomas pulmonares indicativos de doença pulmonar intersticial/pneumonite (veja Posologia). Ocorreu hepatotoxicidade com o uso do lapatinibe, mas raramente de natureza grave. A função hepática (transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina) deve ser monitorizada antes do início do tratamento e mensalmente a partir de então, ou quando houver indicação clínica. O uso do lapatinibe deve ser suspenso caso as alterações de função hepática sejam graves, e os pacientes não devem voltar a receber esse tratamento. Também há relatos de hepatotoxicidade decorrente do uso de outros inibidores da tirosina kinase. Recomenda-se o máximo cuidado ao prescrever Tykerb a pacientes com disfunção hepática moderada ou grave (veja Posologia e Farmacocinética – Populações Especiais). O uso de Tykerbtem sido associado a diarréia, às vezes intensa (veja Reações Adversas). O tratamento proativo dessa reação com substâncias antidiarréicas é importante. Quadros mais intensos de diarréia podem exigir a administração oral ou intravenosa de fluidos e eletrólitos, além da suspensão ou interrupção da terapia com Tykerb (veja Posologia – Atraso e Redução de dose – Outras Toxicidades). O tratamento concomitante com inibidores ou indutores de CYP3A4 deve ser conduzido com cautela, devido ao risco de aumento, no caso dos inibidores, ou de redução, no caso dos indutores, da exposição ao lapatinibe (veja Interações Medicamentosas). A co-administração do lapatinibe com medicações com estreita janela terapêutica e que são substratos de CYP3A4 ou CYP2C8 deve ser evitada (veja Interações Medicamentosas).

Uso na gravidez de Tykerb

Não existem estudos adequados e bem controlados deTykerb em gestantes. O efeito deste medicamento na gestação humana é desconhecido. Tykerb deve ser usado durante a gravidez somente se os benefícios esperados justificarem o risco potencial ao feto. Mulheres em idade reprodutiva devem ser aconselhadas a adotar métodos de contracepção adequados e evitar a gravidez durante o tratamento com Tykerb. Tykerb não se mostrou teratogênico quando estudado em fêmeas grávidas de ratos e coelhos, mas causou anormalidades menores com doses consideradas tóxicas para as mães. Lactação Não há dados sobre a excreção de Tykerb no leite humano. Uma vez que muitas substâncias são excretadas no leite humano e em virtude do potencial de Tykerb para reações adversas em crianças na fase da amamentação, recomenda-se interromper a lactação em mulheres sob tratamento comTykerb.

 Interações medicamentosas de Tykerb

O lapatinibe é metabolizado principalmente pela enzima CYP3A (veja Farmacocinética). Assim sendo, os inibidores e os indutores dessa enzima podem alterar a farmacocinética do lapatinibe. A administração concomitante de Tykerb com inibidores de CYP3A4 conhecidos (como cetoconazol, itraconazol ou suco de toranja [grapefruit]) deve ser conduzida com cautela, e a resposta clínica e os eventos adversos devem ser cuidadosamente monitorados (veja Advertências). Se os pacientes tiverem de receber em co-administração um inibidor potente de CYP3A4, deve-se cogitar a redução da dose do lapatinibe para 500 mg/dia. Com base em estudos de farmacocinética, prevê-se que essa redução da dose do lapatinibe ajuste a AUC do fármaco à faixa observada sem inibidores. No entanto, não há nenhum dado clínico com esse ajuste da dose em pacientes que são tratados com inibidores potentes de CYP3A4. Se o inibidor potente for descontinuado, um período de washout de aproximadamente uma semana deve ser observado antes que a dose do lapatinibe seja ajustada de forma ascendente para a dose indicada. A co-administração do lapatinibe com indutores conhecidos de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina e fenitoína) deve ser feita com cautela e a resposta clínica e as reações adversas devem ser cuidadosamente controladas (veja Advertências). Se os pacientes tiverem de receber em coadministração um indutor potente de CYP3A4, deve-se cogitar a titulação da dose do lapatinibe gradativamente, de 1.250 mg/dia até 4.500 mg/dia, levando-se em conta a tolerabilidade. Com base em estudos de farmacocinética, prevê-se que essa dose do lapatinibe ajuste a AUC do fármaco para a faixa observada sem indutores. No entanto, não há nenhum dado clínico com esse ajuste da dose em pacientes que são tratados com indutores potentes de CYP3A4. Se o indutor potente for descontinuado, a dose do lapatinibe deve ser reduzida durante aproximadamente duas semanas até a dose indicada. O lapatinibe inibe as enzimas CYP3A4 e CYP2C8 in vitro em concentrações clinicamente relevantes. Portanto, a dosagem de Tykerb no uso concomitante com medicamentos cujas janelas terapêuticas sejam substratos dessas enzimas deve ser feita com cautela (veja Advertências e Farmacocinética). O lapatinibe é um substrato para as proteínas de transporte Pgp e BCRP. Os inibidores e os indutores dessas proteínas podem alterar a exposição e/ou a distribuição do lapatinibe (veja Farmacocinética). O lapatinibe inibe as proteínas de transporte Pgp, BCRP e OATP1B1 in vitro. A relevância clínica desse efeito não foi avaliada. Não se pode excluir a possibilidade de que o lapatinibe afete a farmacocinética de substratos de Pgp (digoxina, p. ex.), BCRP (topotecana, p. ex.) e OATP1B1 (rosuvastatina, p. ex.) (veja Farmacocinética). A administração concomitante de Tykerbcom capecitabina ou trastuzumabe não alterou significativamente a farmacocinética dessas substâncias (ou os metabólitos da capecitabina) nem do lapatinibe. A biodisponibilidade do lapatinibe é afetada pelos alimentos (veja Posologia e Farmacocinética).

Reações adversas / Efeitos colaterais de Tykerb

Dados de estudos clínicos A segurança de Tykerb foi avaliada em monoterapia e em combinação com outras substâncias quimioterapêuticas, para vários tipos de câncer, em mais de 3 mil pacientes, entre eles as 164 pacientes que receberam Tykerb em combinação com capecitabina (veja Estudos Clínicos). Para a classificação da freqüência das reações adversas, a seguinte convenção tem sido aplicada: muito comum (>= a 1/10), comum (=a 1/100 e < a 1/10), incomum (= a 1/1.000 e < a 1/100), rara (=a 1/10.000 e < a 1/1.000) e muito rara (< a 1/10.000). As reações adversas a seguir foram informadas como associadas ao uso deTykerb: Distúrbios do Metabolismo e de Nutrição Muito comum Anorexia Distúrbios Cardíacos Comum Queda da fração de ejeção do ventrículo esquerdo† (veja Posologia – Atraso e Redução de Dose – Reações Cardíacas; e Advertências) † Informou-se que as reduções na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ocorreram em cerca de 1% dos pacientes e se mostraram assintomáticas em mais de 90% dos casos. Essas reações foram resolvidas ou melhoraram em mais de 60% dos casos mediante suspensão do tratamento com Tykerb. Reduções sintomáticas da FEVE foram observadas em cerca de 0,1% dos pacientes que receberam monoterapia com Tykerb. Os sintomas observados incluíram dispnéia, insuficiência cardíaca e palpitações; todos os episódios foram resolvidos prontamente com a suspensão do medicamento. Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino Incomuns Doença pulmonar intersticial, pneumonite Distúrbios Gastrintestinais Muito comuns Diarréia*, que pode levar à desidratação‡ (veja Posologia – Atraso e Redução de Dose – Outras Toxicidades; e Advertências) Náuseas Vômitos ‡ A maioria dos episódios de diarréia era de grau 1 ou 2. Distúrbios Hepatobiliares Incomum Hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidade Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo Muito comum Erupção cutânea* (incluindo a dermatite acneiforme) (veja Posologia – Atraso e Redução de Dose – Outras Toxicidades) Distúrbios Gerais e Condições do Sítio de Administração Muito comum Fadiga * A diarréia e a erupção cutânea foram, em geral, reações leves e não resultaram na interrupção do tratamento com Tykerb. A diarréia responde satisfatoriamente ao tratamento proativo (veja Advertências). Na maioria dos casos, as erupções cutâneas se mostraram transitórias. As reações adversas a seguir foram associadas ao tratamento com Tykerb em combinação com capecitabina e apresentaram freqüência superior a 5% em comparação à observada no tratamento somente com capecitabina. Esses dados se baseiam na exposição de 164 pacientes a essa combinação. Distúrbios Gastrintestinais Muito comum Dispepsia Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo Muito comum Pele seca Além disso, as reações adversas a seguir foram informadas como associadas ao tratamento combinado com Tykerb e capecitabina, apresentando freqüência similar à observada no grupo que recebeu somente capecitabina. Distúrbios Gastrintestinais Muito comuns Estomatite, constipação e dores abdominais Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo Muito comum Eritrodisestesia palmoplantar Distúrbios Gerais e Condições do Sítio de Administração Muito comum Inflamação de mucosa Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo Muito comuns Dores nas extremidades Dores nas costas Distúrbios do Sistema Nervoso Comum Cefaléia Distúrbios Psiquiátricos Muito comum Insônia

Tykerb – Posologia

O tratamento com Tykerb só deverá ser iniciado por um médico com experiência na administração de substâncias antineoplásicas. Antes de iniciar o tratamento, deve-se avaliar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) para assegurar que os valores basais dessa fração estejam dentro dos limites normais (veja Advertências). A FEVE deve ser monitorizada continuamente durante todo o tratamento com Tykerb, para assegurar que não ocorra queda abaixo do limite mínimo do normal (veja Posologia – Atraso e Redução de Dose – Reações Cardíacas). Tykerb deve ser administrado em combinação com capecitabina. A dose recomendada de Tykerb é de 1.250 mg (total de 5 comprimidos), uma vez ao dia, de forma contínua. Tykerbdeve ser tomado com o estômago vazio, isto é, pelo menos uma hora antes ou uma hora após uma refeição (veja Interações Medicamentosas e Farmacocinética – Absorção). As doses de Tykerb perdidas não devem ser substituídas e a dosagem deve ser retomada com a próxima dose diária programada (veja Superdosagem). A dose recomendada da capecitabina é de 2.000 mg/m2 por dia, sendo dividida em duas tomadas diárias, com intervalos de 12 horas (ou seja, a administração é de 12 em 12 horas). A capecitabina deve ser usada em intervalos (ou ciclos) de 21 dias, do D1 ao D14 (do 1o ao 14o dia de cada ciclo), sendo sua administração interrompida do D15 ao D21 (do 15o ao 21o dia). Em seguida, inicia-se um novo ciclo (veja Estudos Clínicos). A capecitabina deve ser ingerida com o estômago cheio, isto é, junto com uma refeição ou até meia hora após. Reações cardíacas (veja Advertências) Tykerb deve ser suspenso em pacientes com sintomas associados à queda da FEVE classificada pelos Critérios Comuns para Terminologia de Reações Adversas do Instituto Nacional do Câncer, dos Estados Unidos (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), como grau 3 ou superior e em pacientes cuja FEVE fique aquém do limite inferior a normalidade. O medicamento pode ser reiniciado em dose reduzida (1.000 mg/dia) após o mínimo de duas semanas se a FEVE voltar aos níveis normais e a paciente estiver assintomática. Com base nos dados atuais, a maioria dos casos de queda da FEVE ocorre nas primeiras 9 semanas de tratamento; no entanto, são limitados os dados sobre a exposição a longo prazo. Doença pulmonar intersticial/pneumonite (veja Advertências e Reações Adversas) Tykerb deve ser descontinuado em pacientes que apresentarem sintomas indicativos de doença pulmonar intersticial/pneumonite que sejam de grau 3 ou superior pelos critérios NCI CTCAE. Outras toxicidades A suspensão ou interrupção do tratamento com Tykerb pode ser considerada quando há toxicidade igual ou superior a grau 2 segundo os critérios NCI CTCAE. Pode-se retomar a dose de 1.250 mg/dia se a toxicidade se reduzir para grau 1 ou menos. Caso haja recorrência de toxicidade, Tykerb deve ser reiniciado em dose mais baixa, de 1.000 mg/dia. As informações para prescrição da capecitabina devem ser obrigatoriamente consultadas para fins de orientação sobre as recomendações relativas a atraso de dose e redução de dose desse medicamento.

Superdosagem

Não existe antídoto específico da inibição de EGFR (ErbB1) e/ou fosforilação da tirosina HER2+/neu (ErbB2+). A dose oral máxima de Tykerb administrada em estudos clínicos é de 1.800 mg, uma vez ao dia. A ingestão mais freqüente deTykerb pode resultar em concentrações séricas superiores àquelas observadas em estudos clínicos; assim, se o paciente deixar de tomar uma dose, ela não deve ser reposta e a dosagem diária programada deve ser retomada.(veja Posologia). Sinais e sintomas Há informações de um caso de superdosagem no qual o paciente ingeriu uma dose de 3.000 mg de Tykerb durante 10 dias e manifestou diarréia de grau 3 e vômitos no décimo dia de uso. Os sintomas foram resolvidos com hidratação intravenosa e interrupção do tratamento com Tykerb e letrozol. Tratamento Tykerb não apresenta excreção renal significativa e é fortemente ligado às proteínas plasmáticas; portanto, acredita-se que a hemodiálise não seja um método eficaz para acelerar a eliminação de Tykerb.

Tykerb – Informações

O lapatinibe é um novo inibidor da kinase 4-anilinoquinazolina. Tem mecanismo de ação peculiar, pois representa um inibidor potente, reversível e seletivo dos domínios da tirosina kinase dos receptores EGFR (ErbB1) e HER2+/neu (ErbB2+) (valores Kiapp estimados de 3nM e 13nM, respectivamente), com dissociação lenta desses receptores (meia-vida igual ou superior a 300 minutos). Demonstrou-se que esse índice de dissociação é mais lento que os de outros inibidores da kinase 4-anilinoquinazolina estudados. O lapatinibe inibe, in vitro e em vários modelos animais, o crescimento de células tumorais orientado pelos receptores ErbB. Além de sua atividade como agente único, um efeito adicional foi demonstrado em estudo in vitro quando lapatinibe e 5-FU (o metabólito ativo da capecitabina) foram usados em combinação nas 4 linhagens de células tumorais testadas. O significado clínico desses dados in vitro ainda é desconhecido. Os efeitos de inibição de crescimento demonstrados por lapatinibe foram avaliados em linhagens celulares precondicionadas com trastuzumabe. O lapatinibe demonstrou atividade significativa in vitro contra linhagens celulares de câncer de mama selecionadas para crescimento de longo prazo em meio que continha trastuzumabe. Essas descobertas sugerem ausência de resistência cruzada entre esses 2 agentes específicos para HER2+/neu (ErbB2+). Farmacocinética Absorção Após a administração oral de lapatinibe, a absorção é incompleta e variável (coeficiente de variação de aproximadamente 50% a 100% da área sob a curva (AUC, na sigla em inglês). As concentrações séricas aparecem após intervalo médio de 0,25 hora (faixa de 0 a 1,5 hora). As concentrações máximas no plasma (Cmáx) são atingidas cerca de 4 horas após a administração. A dosagem diária de 1.250 mg produz média geométrica estável (intervalo de confiança, IC, de 95%) dos valores de Cmáx de 2,43 (de 1,57 a 3,77) µg/mL e dos valores de AUC de 36,2 (de 23,4 a 56) µg*h/mL. A exposição sistêmica ao lapatinibe aumenta quando a substância é administrada às refeições (veja Posologia e Interações Medicamentosas). Os valores de AUC são cerca de 3 a 4 vezes mais altos (Cmáx aproximadamente 2,5 e 3 vezes mais alta) quando o medicamento é administrado com refeições de baixo teor de gordura (5% [500 calorias]) ou alto teor (50% [1.000 calorias]), respectivamente.