KANJINTI 150 MG PÓ LOIF INJ AMGEN

Descrição

KANJINTI™
trastuzumabe
APRESENTAÇÕES
KANJINTI 150 mg pó liofilizado para solução injetável: cada embalagem contém um frasco-ampola com 150 mg de pó liofilizado de
trastuzumabe para injetável.
KANJINTI 420 mg pó liofilizado para solução injetável: cada embalagem contém um frasco-ampola com 420 mg de pó liofilizado de
trastuzumabe para solução injetável.
KANJINTI 420 mg pó liofilizado para solução injetável: cada embalagem contém um frasco-ampola com 420 mg de pó liofilizado de
trastuzumabe para solução injetável acompanhado de um frasco com 20 mL de diluente.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada frasco- ampola de 150 mg contém:
150 mg/ 7,2 mL
trastuzumabe ………………………………………………..…………………………………………………….. 21 mg/mL*
Excipientes: cloridrato de histidina, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato
20…………………………………………………………………………………………………………………….
q.s.
*Após reconstituição
Cada frasco-ampola de 420 mg contém:
420 mg/ 20 mL
trastuzumabe ………………………………………………..……………………………………………………. 21 mg/mL*
Excipientes: cloridrato de histidina, histidina, trealose di-hidratada e polissorbato
20…………………………………………………………………………………………………………………
q.s.
*Após reconstituição
Cada frasco-ampola de diluente (solução para reconstituição para frasco-ampola de KANJINTI 420 mg multidose) contém:
20 mL
Excipientes: água para injeção (solução estéril aquosa com 1,1% de álcool benzílico). q.s.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAL DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Câncer de mama metastático
KANJINTI é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do
HER2:
• em monoterapia para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças
metastáticas;
• em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas
doenças metastáticas.
Câncer de mama inicial
KANJINTI é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:
• após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);
• após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;
• em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;
• em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com KANJINTI para câncer de mama localmente
avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.
Câncer gástrico avançado
KANJINTI, em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de
pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica,
HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
KANJINTI é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento clinico
do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre KANJINTI e o produto comparador Herceptin (trastuzumabe).
Dados de eficácia do KANJINTI
Estudo Comparativo entre KANJINTI e Herceptin (Estudo 20120283)
O Estudo 20120283 foi um estudo de similaridade clínica randomizado, duplo-cego, controlado em mulheres adultas com câncer de mama
inicial (EBC) HER2+ desenvolvido para comparar a segurança, eficácia, farmacocinética (PK) e imunogenicidade de KANJINTI com
Herceptin. O objetivo primário deste estudo era comparar o efeito do tratamento de KANJINTI com Herceptin com relação à resposta
patológica completa (pCR) em mulheres com EBC HER2+.
O Estudo 20120283 incluiu uma fase de quimioterapia inicial, uma fase neoadjuvante e uma fase adjuvante. De acordo com o padrão de
cuidado atual para pacientes com EBC HER2+ tratados com Herceptin, indivíduos incluídos receberam quimioterapia inicial consistindo
de 90 mg/m2 de epirrubicina e 600 mg/m2 de ciclofosfamida a cada 3 semanas por 4 ciclos. Uma vez concluída a quimioterapia inicial, os
indivíduos com função cardíaca adequada foram randomizados para receber o produto investigacional (KANJINTI ou Herceptin) mais 175
mg/m2 de paclitaxel a cada 3 semanas por 4 ciclos (80 mg/m2 de paclitaxel toda semana por 12 ciclos também foi permitido, se
considerado padrão de cuidado local). O produto investigacional foi administrado por um total de 4 ciclos a uma dose única IV de
8 mg/kg, seguida de doses de manutenção por infusão IV de 6 mg/kg a cada 3 semanas (fase neoadjuvante). Cirurgia (lumpectomia ou
mastectomia com dissecção do linfonodo sentinela ou dissecção do linfonodo auxiliar) foi concluída de 3 a 7 semanas após a última dose
do produto investigacional na fase neoadjuvante, seguida de análise de pCR em mama e gânglios linfáticos, o desfecho de eficácia
primário.
Após a cirurgia, os indivíduos entraram na fase adjuvante e receberam o produto investigacional (KANJINTI ou Herceptin) a cada 3
semanas por até 1 ano a partir do primeiro dia da administração do produto investigacional na fase neoadjuvante. Indivíduos que
receberam inicialmente KANJINTI durante a fase neoadjuvante continuaram recebendo KANJINTI 6 mg/kg IV a cada 3 semanas durante
a fase adjuvante (referidos como KANJINTI/grupo KANJINTI). Indivíduos que receberam inicialmente Herceptin durante a fase
neoadjuvante foram randomizados para continuar recebendo Herceptin 6 mg/kg IV a cada 3 semanas durante a fase adjuvante (referidos
como Herceptin/grupo Herceptin ou transição para receber KANJINTI 6 mg/kg IV a cada 3 semanas durante a fase adjuvante (referidos
como Herceptingrupo KANJINTI). A transição única de Herceptin para KANJINTI foi incorporada no desenho do estudo para avaliar
qualquer impacto potencial da referida transição na segurança ou imunogenicidade.
Os desfechos co-primários do estudo foram diferença de risco (RD) e razão de risco (RR) de pCR em tecido mamário e linfonodos
auxiliares amostrados durante cirurgia (definidos como a ausência de células tumorais no tecido mamário e linfonodos auxiliares,
independentemente do carcinoma ductal in situ residual [DCIS]). Para análise dos desfechos co-primários de eficácia, um método de teste
sequencial foi implementado onde a equivalência foi a primeira a ser testada na RD de pCR em um nível de significância de 2 lados de
0,05 por comparação do IC de 90% de 2 lados para RD de pCR entre KANJINTI e Herceptin com uma margem fixa de (-13%, 13%). Se o
teste de equivalência em RD foi bem-sucedido, a equivalência foi então testada na RR de pCR em um nível de significância de 2 lados de
0,05 por comparação do IC de 90% de 2 lados para RR de pCR entre KANJINTI e Herceptin com uma margem fixa de (0,7586, 1/0,7586).
A análise estatística primária dos desfechos de eficácia co-primários foi realizada utilizando a população avaliável de pCR e foi baseada
em uma avaliação laboratorial local de amostras tumorais. A população avaliável de pCR incluía todos os indivíduos randomizados que
receberam qualquer quantidade do produto investigacional, foram submetidos a cirurgia e tiveram análise de pCR avaliável de laboratório
local. Um total de 696 indivíduos (358 no grupo de tratamento de KANJINTI e 338 no grupo de tratamento de Herceptin) foi incluído na
população avaliável de pCR.
Análise de sensibilidade pré-especificada para avaliar consistência da análise estatística primária dos desfechos co-primários foi realizada
em uma avaliação laboratorial local de amostras tumorais. Uma avaliação laboratorial central de amostrar tumorais também foi conduzida
por patologistas cegos independentes para reduzir a variabilidade interpatologista e fornecer uma avaliação mais consistente comparada a
uma avaliação laboratorial local. Resultados da análise primária e de sensibilidade estão resumidos na Tabela 1.
Tabela 1. Diferença de risco e razão de risco de resposta completa patológica em tecido mamário e linfonodos auxiliares (estudo
20120283)
Avaliação Laboratorial Local Avaliação Laboratorial Central
População avaliável de pCR KANJINTIa
(N = 358)
Herceptina
(N = 338)
KANJINTI
(N = 339)
Herceptin
(N = 330)
pCRb
, n (%)
Sim 172 (48,0) 137 (40,5) 162 (47,8) 138 (41,8)
RD (KANJINTI – Herceptin)c
(%) 7,3 5,8
90% IC para RDc (1,2, 13,4) (-0,5, 12,0)
RR (KANJINTI /Herceptin)c 1,1877 1,1419
90% IC para RRc (1,0327, 1,3660) (0,9934, 1,3124)
População PP KANJINTI
(N = 351)
Herceptin
(N = 328)
KANJINTI
(N = 333)
Herceptin
(N = 321)
pCRb
, n (%)
Sim 166 (47,3) 134 (40,9) 156 (46,8) 137 (42,7)
RD (KANJINTI – Herceptin)c
(%) 6,4 4,1
90% IC para RDc (0,2, 12,6) (-2.3, 10,4)
RR (KANJINTI /Herceptin)c 1,1623 1,0986
90% IC para RRc (1,0084, 1,3396) (0,9545, 1,2644)
População ITT Usando NRI KANJINTI
(N = 364)
Herceptin
(N = 352)
KANJINTI
(N = 364)
Herceptin
(N = 352)
pCRb
, n (%)
Sim 172 (47,3) 137 (38,9) 162 (44,5) 138 (39,2)
RD (KANJINTI – Herceptin)c
(%) 8,1 5,1
90% IC para RDc (2,0, 14,1) (-0.9, 11,1)
RR (KANJINTI /Herceptin)c 1,2096 1,1370
90% IC para RRc (1,0501, 1,3933) (0,9854, 1,3118)
ITT = intenção de tratar; NRI = imputação de não respondedores; pCR = resposta completa patológica; PP = por protocolo; RD = diferença
de risco; RR = razão de risco.
aResultado da análise primária.
b pCR é definida como a ausência de células tumorais invasivas no tecido mamário e linfonodos auxiliares, independentemente do
carcinoma ductal in situ residual.
c Estimativas de ponto e ICs foram estimados usando um modelo linear generalizado ajustado para os fatores de estratificação de
randomização T-estágio, estado do nódulo, status de receptor hormonal, cronograma de dosagem paclitaxel planejado e região geográfica.
A análise primária e todas as análises de sensibilidade com base em avaliações locais e centrais confirmaram o resultado de não
inferioridade. Para todas as análises de sensibilidade com base em avaliação laboratorial central de amostras tumorais (população avaliável
de pCR, população PP e população ITT usando NRI), os ICs de 90% estavam dentro das margens pré-especificadas tanto para RD quanto
para RR de pCR. Resultados da análise de eficácia primária demonstraram que KANJINTI é não inferior a Herceptin, entretanto o limite
superior do IC de 2 lados de 90% para RD de pCR com base na avaliação laboratorial local excedeu ligeiramente o limite superior da
margem de equivalência pré-estabelecida de (-13%, 13%).
No geral, as diferenças numéricas observadas na taxa de pCR não foram consideradas como sendo clinicamente significativas entre
KANJINTI e Herceptin no Estudo 20120283; assim, KANJINTI é considerado como sendo clinicamente similar a Herceptin com relação à
eficácia.
Imunogenicidade
No Estudo 20120283 em pacientes com EBC HER2+, usando um imunoensaio, a incidência de anticorpos ao KANJINTI foi considerada
como sendo similar ao Herceptin. Um total de 8 (1,1%) indivíduos testaram positivo para ADAs de ligação a qualquer momento durante o
estudo, 2 (0,6%), 2 (1,1%) e 4 (2,3%) indivíduos nos grupos de tratamento KANJINTI / KANJINTI, Herceptin / Herceptin e Herceptin /
KANJINTI, respectivamente. Um total de 5 (0,7%) indivíduos desenvolveram ADAs de ligação (ADA de ligação pós linha de base com
resultado negativo ou nenhum resultado na linha de base) a qualquer momento durante o estudo, 2 (0,6%), 1 (0,5%) e 2 (1,2%) indivíduos
respectivamente nos grupos de tratamento KANJINTI / KANJINTI, Herceptin / Herceptin e Herceptin / KANJINTI; todos os resultados de
ADA de ligação positiva foram transitórios. Nenhum indivíduo testou positivo para ADAs neutralizantes a qualquer momento durante todo
o estudo. A imunogenicidade do KANJINTI foi baixa e consistente com o Herceptin. A significância clínica das respostas anticorpos antiproduto ao KANJINTI é desconhecida.
Resultados de ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do método de teste e podem ser
influenciados por diversos fatores, incluindo manuseio de amostra, tempo de coleta de amostra, medicações concomitantes e doença
subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos ao KANJINTI com a incidência de anticorpos a outros produtos
pode ser equivocada.
Dados de Eficácia de Herceptin
Câncer de mama metastático
Herceptin como monoterapia foi utilizado em estudos clínicos para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores
com superexpressão do HER2 tratados sem sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas doenças metastáticas.
1
Herceptin também foi utilizado em estudos clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina)
mais ciclofosfamida (AC), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama metastático que apresentavam tumores com
superexpressão HER2.
Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia adjuvante a base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175 mg/m2
, com
infusão durante 3 horas) com ou sem Herceptin. Os pacientes poderiam ser tratados com Herceptin, µ até a progressão da doenca.2
A monoterapia com Herceptin, utilizada no tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de mama metastático com
superexpressao do HER2, resultou em taxa de resposta tumoral global de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.
A utilização de Herceptin em combinação com paclitaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama metastático
com superexpressao do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano até a progressão da doença, em comparação com paclitaxel em
monoterapia. O aumento no tempo mediano até a progressão da doença para os pacientes tratados com Herceptin e paclitaxel e de 3,9 meses
(6,9 meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida em um ano também aumentaram com Herceptin, µ em combinação
com paclitaxel versus paclitaxel isolado.
Herceptin também foi avaliado em estudo randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como tratamento de primeira linha de
mulheres com câncer de mama metastático. A combinação de Herceptin„µ com docetaxel aumentou significativamente o índice de resposta
(61% versus 34%) e prolongou a mediana de tempo até a progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes tratados
apenas com docetaxel. A sobrevida mediana também aumentou de forma significativa em pacientes tratados com a combinação, em
comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2 meses versus 22,7 meses).
3
Câncer de mama inicial
No tratamento adjuvante, Herceptin foi investigado em quatro grandes estudos de Fase III, multicêntricos e randomizados:
• O estudo BO16348 foi desenhado para comparar um e dois anos de tratamento com Herceptin a cada três semanas versus observação
em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se aplicável). Adicionalmente,
uma comparação de tratamento com Herceptin por dois anos versus um ano foi realizado. Pacientes designados para Herceptin
receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por 6 mg/kg, a cada três semanas, durante um ou dois anos.
4
• Os estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, que incluem a análise conjunta, foram desenhados para investigar o uso clínico do
tratamento combinado de Herceptin IV com paclitaxel após quimioterapia AC (adriamicina e ciclofosfamida). Adicionalmente o
estudo NCCTG N9831 investigou a adição de Herceptin após a quimioterapia de AC-paclitaxel em pacientes com câncer de mama
inicial HER2-positivo após cirurgia.
• O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar o tratamento combinado de Herceptin IV com docetaxel após a quimioterapia
AC ou em combinação com docetaxel e carboplatina em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após cirurgia.
No estudo BO16348, o câncer de mama inicial foi limitado a operável, primário, adenocarcinoma invasivo da mama, com tumores de
nódulos axilares positivos ou negativos de, pelo menos, 1 cm de diâmetro.
Os resultados de eficácia do estudo BO16348 estão resumidos na tabela a seguir:
Tabela 2. Resultados de eficácia durante um ano (estudo BO16348) 4
: Resultados no mês 12* e mediana de acompanhamento de
8 anos**
Mediana de acompanhamento de 12 meses* Mediana de acompanhamento de 8 anos
Parâmetro
Observação
N = 1.693
Herceptin
1 Ano
N = 1.693
Observação
N = 1.697***
Herceptin
1 Ano
N = 1.702***
Sobrevida livre de doença
– Nº de pacientes com o evento
– Nº de pacientes sem o evento
Valor de p versus Observação
Razão de risco versus Observação
219 (12,9%)
1.474 (87,1%)
127 (7,5%)
1.566 (92,5%)
570 (33,6%)
1.127 (66,4%)
471 (27,7%)
1.231 (72,3%)
< 0,0001 0,54 < 0,0001 0,76 Sobrevida livre de recidiva - Nº de pacientes com o evento 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%) - Nº de pacientes sem o evento Valor de p versus Observação Razão de risco versus Observação 1.485 (87,7%) 1.580 (93,3%) 1.191 (70,2%) 1.303 (76,6%) < 0,0001 0,51 < 0,0001 0,73 Sobrevida global (óbitos) - Nº de pacientes com o evento - Nº de pacientes sem o evento Valor de p versus Observação Razão de risco versus Observação 184 (10,9%) 1.508 (89,1%) 99 (5,8%) 1.594 (94,6%) 488 (28,8%) 1.209 (71,2%) 399 (23,4%) 1.303 (76,6%) < 0,0001 0,50 < 0,0001 0,76 Sobrevida global (óbitos) - Nº de pacientes com o evento - Nº de pacientes sem o evento Valor de p versus Observação Razão de risco versus Observação 40 (2,4%) 1.653 (97,6%) 31 (1,8%) 1.662 (98,2%) 350 (20,6%) 1.347 (79.4%) 278 (16,3%) 1.424 (83,7%) 0,24 0,75 0,0005 0,76 *O endpoint co-primário de sobrevida livre de doença de 1 ano versus observação atingiu o limite estatístico pré-definido. **Análise final (incluindo o crossover de 52% dos pacientes do braço de observação para o braço com Herceptin. *** Há uma discrepância no tamanho da amostra global devido a um número pequeno de pacientes que foram randomizados após a data de corte para a análise mediana de acompanhamento de 12 meses. Os resultados de eficácia da análise interina cruzaram o limite estatístico pré-determinado no protocolo para a comparação estatística de um ano de Herceptin versus observação. Após a mediana de acompanhamento de 12 meses, a razão de risco (HR) para a sobrevida livre de doença (SLD) foi de 0,54 (IC 95% 0,44, 0,67), que se traduz em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante dois anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%) favoráveis ao braço com Herceptin. A análise final foi realizada após a mediana de acompanhamento de 8 anos, que demonstrou que o tratamento com Herceptin por um ano está associado a uma redução do risco de 24% em relação à observação somente (HR = 0,76, IC 95% 0,67, 0,86). Isso se traduz em um benefício absoluto em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante 8 anos, de 6,4 pontos percentuais a favor de um ano de tratamento com Herceptin. Nessa análise final, a extensão do tratamento com Herceptin por um período de dois anos não mostrou benefício adicional sobre o tratamento por um ano [SLD HR na população com intenção de tratamento (ITT) de dois anos versus um ano = 0,99 (IC 95% 0,87, 1,13), valor de p = 0,90 e SG HR = 0,98 (0,83, 1,15), valor de p = 0,78]. A taxa de disfunção cardíaca assintomática foi maior no grupo de tratamento de dois anos (8,1% versus 4,6% no grupo de tratamento de um ano). Mais pacientes tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 ou 4 no grupo de tratamento de dois anos (20,4%) em comparação com o grupo de tratamento de 1 ano (16,3%). Na análise conjunta dos estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, o câncer de mama inicial foi limitado a mulheres com câncer de mama operável de alto risco, definido como HER2-positivo e linfonodo axilar positivo ou HER2-positivo e linfonodo negativo com características de alto risco (tamanho do tumor > 1 cm e receptor hormonal negativo ou tamanho do tumor > 2 cm, independentemente do
status hormonal). Herceptin foi administrado em combinação com paclitaxel após quimioterapia AC. O paclitaxel foi administrado
conforme segue:
– paclitaxel intravenoso: 80 mg/m2
, na forma de infusão intravenosa contínua, administrada toda semana, por um período de 12 semanas;
ou
– paclitaxel intravenoso: 175 mg/m2 na forma de infusão intravenosa contínua, administrada a cada três semanas, por um período de
quatro ciclos (dia 1 de cada ciclo).
Tabela 3. Resultados de eficácia (análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG) no momento da análise definitiva da
sobrevida livre de doença*
Parâmetro AC→P AC→PH Valor de p versus Hazard ratio versus
(N = 1.679) (N = 1.672) AC→P AC→P (IC 95%)
Sobrevida livre de doença
– Nº de pacientes com o evento (%) 261 (15,5) 133 (8,0) < 0,0001 0,48 (0,39; 0,59) Recidiva distante - Nº de pacientes com o evento (%) 193 (11,5) 96 (5,7) < 0,0001 0,47 (0,37; 0,60) Óbitos (sobrevida global): - Nº de pacientes com o evento (%) 92 (5,5) 62 (3,7) 0,014** 0,67 (0,48; 0,92) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe * na duração mediana de acompanhamento de 1,8 anos para pacientes no braço com AC→P e 2,0 anos para pacientes no braço AC→PH * o valor de p para SG não cruzou o limite estatístico pre-determinado para comparação de AC→PH versus AC→P Para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, a adição de Herceptin a quimioterapia com paclitaxel resultou em redução de 52% no risco de recidiva da doença. O hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75,4%) favoráveis ao braço de AC→PH (Herceptin). A análise final pre-planejada da SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831foi realizada quando 707 mortes ocorreram (acompanhamento mediano de 8,3 anos no grupo AC→PH). O tratamento com AC→PH resultou em uma melhora significativa da SG comparada com AC→P (estratificado HR=0,64%; IC95% [0,55, 0,74]; valor de p log-rank < 0,0001). Em 8 anos, a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% para o braço AC→PH e 79,4% para o braço AC, um benefício absoluto de 7,4% (IC95% 4,9, 10,0%). A análise final de SG a partir da análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831 foi resumida na Tabela 4 a seguir: Tabela 4. Análise final da sobrevida global a partir da análise conjunta dos estudos NSABP B-31 eNCCTG 9 Parâmetro AC→P (N = 2,032) AC→PH (N = 2,031) Valor de p versus AC→P Hazard Ratio versus AC→P (IC 95%) Óbitos (sobrevida global): 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 nº de pacientes com o evento (%) (0,55, 0,74) A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumabe No estudo BCIRG 006, o câncer de mama inicial HER2-positivo foi limitado a pacientes com linfonodo positivo ou com nódulo negativo de alto risco, definido como envolvimento de linfonodo negativo (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: tamanho do tumor maior que 2 cm, receptor de estrógeno e progestágeno negativo, grau histológico e/ou nuclear 2-3 ou idade < 35 anos. Herceptin foi administrado em combinação com docetaxel, após quimioterapia AC (AC-DH) ou em combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH). O docetaxel foi administrado conforme segue: - docetaxel intravenoso: 100 mg/m2, na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e dia 1 de cada ciclo subsequente); ou - docetaxel intravenoso: 75 mg/m2 , na forma de infusão intravenosa, durante uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de seis ciclos (dia 2 do ciclo 1 e dia 1 de cada ciclo subsequente); que foi seguido por: - carboplatina: objetivo de AUC = 6 mg/mL/min administrada por infusão intravenosa durante 30-60 minutos, repetida a cada três semanas para um total de seis ciclos. Os resultados de eficácia do estudo BCIRG 006 estão resumidos nas tabelas a seguir: Tabela 5. Resumo da análise de eficácia AC→D versus AC→DH (estudo BCIRG 006) Parâmetro AC→D AC→DH Valor de p Hazard ratio versus (N = 1.073) (N = 1.074) versus AC→D (log-rank) AC→D (IC 95%) Sobrevida livre de doença - Nº de pacientes com o evento 195 134 < 0,0001 0,61 (0,49; 0,77) Recidiva distante - Nº de pacientes com o evento 144 95 < 0,0001 0,59 (0,46; 0,77) Sobrevida global (óbitos) - Nº de pacientes com o evento 80 49 0,0024 0,58 (0,40; 0,83) AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel; AC→DH = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel + trastuzumabe; IC = intervalo de confiança Tabela 6. Resumo da análise de eficácia AC→D versus DCarbH (estudo BCIRG 006) Parâmetro AC→D DCarbH P value Hazard ratio versus (N = 1.073) (N = 1,075) versus AC→D (log-rank) AC→D (IC 95%) Sobrevida livre de doença - Nº de pacientes com o evento 195 145 0,0003 0,67 (0,54; 0,83) Recidiva distante - Nº de pacientes com o evento 144 103 0,0008 0,65 (0,50; 0,84) Sobrevida global (óbitos) - Nº de pacientes com o evento 80 56 0,0182 0,66 (0,47; 0,93) AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatina e trastuzumabe; IC = intervalo de confiança No estudo BCIRG 006, para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, o hazard ratio transforma-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante três anos, de 5,8 pontos percentuais (86,7% versus 80,9%) favoráveis ao braço de AC→DH (Herceptin) e 4,6 pontos percentuais (85,5% versus 80,9%) favoráveis ao braço de DCarbH (Herceptin) comparados a AC→D. Para o endpoint secundário, sobrevida global, o tratamento com AC→DH reduziu o risco de óbito em 42% quando comparado a AC→¨D [hazard ratio 0,58 (IC 95%: 0,40; 0,83); p = 0,0024; teste log-rank], e o risco de óbito foi reduzido em 34% em pacientes tratados com DCarbH quando comparado aos pacientes tratados com AC→D [hazard ratio 0,66 (IC 95%: 0,47; 0,93); p = 0,0182]. Na segunda analise interina do estudo BCIRG 006, 185 pacientes randomizados foram a óbito: 80 pacientes (7,5%) no braço AC→D, 49 (4,6%) no braço AC→DH e 56 pacientes (5,2%) no braço DCarbH. A duração mediana do acompanhamento foi 2,9 anos para o braço AC→D e 3,0 anos para os braços AC→DH e DCarbH. No tratamento neoadjuvante-adjuvante, Herceptin foi avaliado em um estudo Fase III: • O estudo MO16432 investigou um total de 10 ciclos de quimioterapia neoadjuvante [uma antraciclina e um taxano (AP+H) seguido por P+H, seguido por CMF+H] concomitantemente com terapia neoadjuvante-adjuvante com Herceptin, ou quimioterapia neoadjuvante isolada seguida por tratamento adjuvante com Herceptin, até a duração total de um ano de tratamento em pacientes com diagnóstico recente de câncer de mama HER2-positivo localmente avançado (estágio III) ou inflamatório. • O MO16432 e um estudo de Fase III, aberto e randomizado, de comparação de um ano de tratamento neoadjuvante e adjuvante de Herceptin com observação em 231 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado ou inflamatório, tratados com um regime de quimioterapia neoadjuvante sequencial que incluiu doxorrubicina, paclitaxel, ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil. A população alvo para o estudo MO16432 consistia em mulheres ≥ 18 anos que foram recentemente diagnosticadas com câncer de mama localmente avançado e que não haviam recebido qualquer tratamento anterior para uma doença invasiva. O tumor primário deveria ser T3N1 ou T4 (invasão do mamilo ou da pele, peau d’orange, extensão para a parede torácica ou carcinoma inflamatório); qualquer T mais N2 ou N3; ou qualquer T mais envolvimento dos nódulos supraclaviculares ipsilaterais. As pacientes precisavam ter doença HER2-positivo, definida como doença com superexpressão de HER2 por imunohistoquímica IHC 3+ e/ou amplificação de HER2 de acordo com a hibridização fluorescente in situ (FISH), com base na confirmação do laboratório central (entretanto, permitiu-se que as pacientes entrassem no estudo com base em um resultado IHC 3+/FISH central negativo). Os resultados de eficácia do estudo MO16432 estão resumidos na tabela a seguir. A mediana de duração do acompanhamento no braço de Herceptin foi 3,8 anos. Tabela 7. Resumo da análise de eficácia (estudo MO16432) Parâmetro Quimioterapia+ Herceptin (n = 115) Quimioterapia apenas (n = 116) Hazard ratio (IC 95%) Sobrevida livre de evento - Nº de pacientes com o evento 46 59 0,65 (0,44; 0,96) p = 0,0275 Resposta patológica completa total* (IC 95%) 40% (31,0; 49,6) 20,7% (13,7; 29,2) P = 0,0014 *Definido como ausência de qualquer câncer invasivo em ambos os linfonodos da mama e da axila. Para o endpoint primário, sobrevida livre de evento, a adição de Herceptin à quimioterapia neoadjuvante, seguida pelo tratamento adjuvante com Herceptin para uma duração total de 52 semanas, resultou em redução de 35% no risco de recidiva/progressão da doença. O hazard ratio traduz-se em um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de evento de três anos, estimada em 13 pontos percentuais (65% versus 52%) favoráveis ao braço com Herceptin. 5 Câncer gástrico avançado Os resultados de eficácia do estudo BO18255 estão resumidos na tabela 8. Os pacientes com adenocarcinoma localmente avançado inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, sem possibilidade de terapia curativa e não tratados previamente, foram recrutados para o estudo. O endpoint primário foi a sobrevida global, a qual foi definida como o tempo a partir da data de randomização até o dia do óbito por qualquer causa. No momento da análise, um total de 349 pacientes randomizados foi a óbito: 182 pacientes (62,8%) no braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A maioria dos óbitos foi devida a eventos relacionados com o câncer subjacente. 6 A sobrevida global foi significativamente maior no braço Herceptin+ capecitabina/5-FU e cisplatina comparada ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (p = 0,0046, teste log-rank). O tempo mediano da sobrevida foi de 11,1 meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com Herceptin + capecitabina/5-FU e cisplatina. O risco de óbito diminuiu em 26% [hazard ratio 0,74 IC 95% (0,60-0,91)] para pacientes no braço com Herceptin, comparado ao braço com capecitabina/5-FU6 . Análises de subgrupo post-hoc indicam que ter como alvo tumores com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ 3+/independentemente do status FISH) resulta em melhor efeito terapêutico. A mediana de sobrevida global para o grupo com alta expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, HR 0,65 (IC 95% 0,51-0,83), e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC 95% 0,51-0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e Herceptin + capecitabina/5-FU e cisplatina, respectivamente. 6 Em um estudo de comparação de método, um alto grau de concordância (> 95%) foi observado para as técnicas SISH e FISH para a
detecção da amplificação do gene HER2 em pacientes com câncer gástrico.
7
Tabela 8. Resumo de eficácia (estudo BO18255)
Parâmetro FP N = 290 FP+H N = 294 HR (IC 95%) Valor de p
Sobrevida global, mediana em meses 111 13,8 0,74 (0,60 – 0,91) 0,0046
Sobrevida livre de progressão,
mediana em meses 5,5 6,7 0,71 (0,59 – 0,85) 0,0002
Tempo para progressão da
doença,mediana em meses
5,6 7,1 0,70 (0,58 – 0,85) 0,0003
Taxa de resposta global, % 34,5% 47,3% 1,70a
(1,22 – 2,38) 0,0017
Duração da resposta, mediana em
meses
4,8 6,9 0,54 (0,40 – 0,73) < 0,0001 FP: fluoropirimidina/cisplatina FP+H: fluoropirimidina/cisplatina + Herceptin a risco relativo Referências bibliográficas 1 Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational Study of the Efficacy and Safety of Humanized Anti-HER2 Monoclonal Antibody in Women Who Have HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer That Has Progressed After Chemotherapy for Metastatic Disease. Journal of Clinical Oncology; 17 (9):2639-2648, 1999. 2 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Hak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresss HER2. The New England Journal of Medicine; 344 (11): 783, 2001. 3 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D,et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Combined With Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer Administered as First-Line Treatment: Results of a Randomized Phase II Trial by the M77001 Study Group. Journal of Clinical Oncology; 23(19): 1, 2005. 4 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine; 353 (16): 1659, 2005. 5 Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos B, Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P, Baselga J: Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2- positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010, 375:377-384. 6 Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al; for the ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. Lancet. 2010;376:687-697. 7 Method Comparison Study of CONFIRM anti-HER2/neu(4B5) Primary Antibody and INFORM HER2 DNA Probe VS Hercep Test and HER2 FISH PharmDx on human gastric cancer. Dated: 27th July 2009. 8 Update Clinical Study Report BO16348 (HERA): A randomized three-arm, multicenter comparison of 1 year and 2 years of Herceptin versus no Herceptin in women with HER2-positive primary breast cancer who have completed adjuvant chemotherapy. Report No. 1044055. March 2013. 9 Joint Analysis (B-31 & N9831) Clinical Study Report 2013. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Farmacodinâmica Mecanismo de ação O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que atinge seletivamente o domínio extracelular da proteína do receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O anticorpo é um isótopo da IgG1 que contém regiões de estrutura humana e regiões que determinam a complementaridade, provenientes de um anticorpo murino anti-p185 HER2 que se liga ao HER2 humano. O proto-oncogene HER2 ou c-erbB2 codifica uma proteína transmembrana de 185 kDa, semelhante ao receptor, que está estruturalmente relacionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico. A superexpressão do HER2 é observada em 15% a 20% dos cânceres de mama primários. A taxa geral de positividade para HER2 em cânceres gástricos avançados observada durante a triagem do estudo BO18255 é 15% para IHC3+ e IHC2+/FISH+ ou 22,1% quando utilizou-se definição mais abrangente de IHC3+ ou FISH+. Uma consequência da amplificação do gene HER2 é o aumento da expressão da proteína HER2 na superfície dessas células tumorais, resultando em uma proteína HER2 constitutivamente ativada. Os estudos indicam que pacientes com câncer de mama com amplificação ou superexpressão do HER2 apresentam menor sobrevida livre de doença, comparados a pacientes que não apresentam amplificação ou superexpressão do HER2. Foi demonstrado, tanto nos estudos in vitro quanto em animais, que o trastuzumabe inibe a proliferação das células tumorais humanas com superexpressão HER2. In vitro, demonstrou-se que a citotoxicidade mediada pela célula anticorpo dependente (ADCC), provocada pelo trastuzumabe, é exercida preferencialmente nas células cancerígenas com superexpressão do HER2 em relação às células cancerígenas sem superexpressão do HER2. Farmacocinética Dados farmacocinéticos para KANJINTI O Estudo 20130119 foi um estudo de similaridade farmacocinética (PK) randomizado, simples cego, de dose única, de 3 braços, de grupo paralelo em indivíduos saudáveis. Um total de 150 indivíduos saudáveis do sexo masculino foram planejados a serem incluídos. O objetivo primário deste estudo foi demonstrar a similaridade PK de KANJINTI relativa a do Herceptin (EUA e UE). Para estabelecer a similaridade PK, o IC de 90% da razão média geométrica (GMR) para AUCinf e Cmáx teve de enquadrar os critérios de bioequivalência de 0,80 a 1,25. Objetivos adicionais serviram para demonstrar a similaridade PK de Herceptin (EUA) relativa ao Herceptin (UE) para demonstrar a similaridade da segurança, tolerabilidade e imunogenicidade de KANJINTI comparado ao Herceptin (EUA e UE). Um total de 157 indivíduos foi randomizado no estudo. Os indivíduos receberam uma infusão IV única de KANJINTI, Herceptin (EUA) ou Herceptin (UE) 6mg/kg no dia 1 após a conclusão de procedimentos iniciais pré-dose. Os indivíduos retornaram periodicamente para avaliações de segurança, coleta de amostrar PK e testes de anticorpo antimedicamento (ADA). Para comparação de KANJINTI ao Herceptin (EUA), KANJINTI ao Herceptin (UE) e Herceptin (EUA) ao Herceptin (U), os ICs de 90% das razões das médias geométricas (GMs) foram totalmente incluídos dentro dos critérios de bioequivalência de 0,80 a 1,25 para ambos os parâmetros PK primários (AUCinf e Cmáx). Portanto, a similaridade PK foi confirmada entre KANJINTI e Herceptin (EUA), KANJINTI e Herceptin (UE) e Herceptin (EUA) e Herceptin (UE). O IC de 90% da razão da GM para o parâmetro PK secundário (AUCúltima) também foi totalmente incluído dentro da faixa de 0,80 a 1,25. A comparabilidade farmacocinética de KANJINTI, Herceptin (EUA) e Herceptin (UE) é demonstrada na Tabela 9. Tabela 9. Resumo da avaliação estatística de KANJINTI, Herceptin (EUA) e Herceptin (UE) (Estudo 20130119; população de parâmetro farmacocinético) Tratamento e Comparação Cmáx (g/mL) Média Geométrica LS Ajustada [n] AUCinf (µg•hr/mL) Média Geométrica LS Ajustada [n] AUCúltima (µg•hr/mL) Média Geométrica LS Ajustada [n] KANJINTI 135,90 [50] 3.4061,43 [50] 3.3811,67 [50] Herceptin (EUA) 131,19 [52] 3.2271,67 [48] 3.2113,58 [48] Herceptin (UE) 136,85 [54] 3.3947,00 [46] 3.3748,19 [46] Razão das Médias Geométricas LS Ajustadas (90% IC) KANJINTI versus Herceptin (EUA) 1,04 (0,99, 1,08) 1,06 (1,00, 1,12) 1,05 (1,00, 1,11) KANJINTI versus Herceptin (UE) 0,99 (0,95, 1,03) 1,00 (0,95, 1,06) 1,00 (0,94, 1,06) Trastuzumabe (EUA) versus Herceptin (UE) 0,96 (0,92, 1,00) 0,95 (0,90, 1,00) 0,95 (0,90, 1,01) AUCinf = área sob a curva de concentração-tempo sérica de 0 a infinito; AUCúltima = área sob a curva de concentração-tempo sérica do momento 0 até o momento da última concentração quantificável; Cmáx = concentração medicamentosa observada máxima; CSR = relatório de estudo clínico; UE = União Europeia; LS = quadrados mínimos; EUA = Estados Unidos. Nota: Análise ajustada para tratamento e etnicidade. No Estudo PK 20130119, não houve anticorpos antimedicamento (ADAs) aglutinantes pré-existentes detectados nas amostras iniciais e nenhum indivíduo teve teste de ADA aglutinante positivo ao final do estudo. Dados farmacocinéticos para Herceptin A farmacocinética de trastuzumabe foi avaliada em uma análise de modelo de farmacocinética populacional que utilizou um pool de dados de 1582 pessoas de 18 estudos clínicos de fase I, II e III que estavam recebendo Herceptin IV. Um modelo de dois compartimentos com eliminação paralela linear e não paralela a partir do compartimento central descreveu o perfil da concentração de trastuzumabe ao longo do tempo. Por causa da eliminação não linear, a depuração total aumentou a medida que a concentração diminuiu. A depuração linear foi 0,127 L/dia para o câncer de mama (metastático/inicial) e 0,176 L/dia para câncer gástrico avançado. Os valores do parâmetro de eliminação não linear foram 8,81 mg/dia para a máxima taxa de eliminação (Vmax) e 8,92 mg/L para a constante de Michaelis-Menten (Km). O volume do compartimento central foi 2,62 L para pacientes com câncer de mama e 3,63 L para pacientes com câncer gástrico avançado. Os valores das exposições de farmacocinética populacional previstos (com percentis 5º-95º) e do parâmetro farmacocinético em concentrações clinicamente relevantes (Cmáx e Cmin) para câncer de mama e câncer gástrico avançado tratados com os regimes semanal ou a cada três semanas estão descritos nas tabelas a seguir. Tabela 10. Valores de exposição farmacocinética populacional prevista no Ciclo 1 (com percentis 5º – 95º) para regimes de dosagem com Herceptin IV em câncer de mama e câncer gástrico avançado Tabela 11. Valores de exposição farmacocinética populacional prevista no estado de equilíbrio (com percentis 5º – 95º) para regimes de dosagem com Herceptin IV em câncer de mama e câncer gástrico avançado Washout de trastuzumabe - O tempo de washout de trastuzumabe foi avaliado após a administração de Herceptin usando modelos farmacocinéticos populacionais. Os resultados dessas simulações indicam que pelo menos 95% dos pacientes alcançarão concentrações séricas de trastuzumabe < 1 µg/mL (aproximadamente 3% de Cmin,ss da população prevista ou em torno de 97% de washout) por 7 meses após a última dose. Segurança pré-clínica Carcinogenicidade - Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de trastuzumabe. Diminuição da fertilidade - os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de Herceptin IV, e não revelaram evidencia de diminuição da fertilidade. Toxicidade reprodutiva - os estudos de reprodução foram realizados em macacas Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de 2 mg/kg de Herceptin IV, e não revelaram evidencia de danos ao feto. No entanto, em relação a avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos, e importante considerar o significado do receptor HER2 dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de embriões de ratos mutantes que não tem esse receptor. Foi observada transferência placentária de trastuzumabe durante o período de desenvolvimento fetal precoce (dias 20-50 de gestação) e tardio (dias 120-150 de gestação). Lactação - um estudo realizado em macacas Cynomolgus lactantes, com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de Herceptin IV, de 2 mg/kg, demonstrou que trastuzumabe e secretado no leite. A presença de trastuzumabe no soro de macacos recém-nascidos não foi associada com qualquer efeito adverso no seu crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento até 1 mês de idade. Farmacocinética em populações especiais Não foram realizados estudos farmacocinéticos detalhados em idosos ou em populações de pacientes com insuficiência renal ou hepática. População geriátrica - foi demonstrado que a idade não tem efeito sobre a disponibilidade do trastuzumabe (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). A farmacocinética de KANJINTI é similar à de Herceptin. 4. CONTRAINDICAÇÕES KANJINTI é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula. 5.ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Regime Tipo de tumor primário N Cmin (µg/mL) Cmáx (µg/mL) ASC0-21 dias (µg.dia/mL) 8 mg/kg + 6 mg/kg a cada três semanas Câncer de mama inicial / metastático 1.195 29,4 (5,8 – 59,5) 178 (117 – 291) 1.373 (736 – 2.245) Câncer gástrico avançado 274 23,1 (6,1 – 50,3) 132 (84.2 – 225) 1.109 (588 – 1938) 4mg/kg + 2mg/kg a cada semana Câncer de mama inicial / metastático 1.195 37,7 (12,3 – 70,9) 88,3 (58 - 114) 1.066 (586 – 1754) Regime Tipo de tumor primário N Cmin,ss a (μg/mL) Cmax,ss b (μg/mL) AUCss, 0-21 days (μg.day/mL) Tempo para o estado de equilíbrio (semana) Taxa de depuração total no estado de equilíbrio (L/dia) 8 mg/kg + 6 mg/kg a cada três semanas Câncer de mama inicial / metastático 1195 47,4 (5 -115) 179 (107 -309) 1.794 (673 – 3.618) 12 0,173 -0,283 Câncer gástrico avançado 274 32,9 (6,1 -88,9) 131 (72,5 -251) 1338 (557 – 2.875) 9 0,189 -0,337 4 mg/kg + 2 mg/kg a cada uma semana Câncer de mama inicial / metastático 1195 66,1 (14,9 -142) 109 (51,0 -209) 1.765 (647 – 3.578) 12 0,201 -0,244 A terapia com KANJINTI deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer. Reações relacionadas à infusão (RRI) Sabe-se que reações relacionadas à infusão ocorrem com a administração de trastuzumabe (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade. Pré-medicação pode ser utilizada para reduzir o risco de ocorrência de reações relacionadas à infusão. Reações graves relacionadas à infusão de trastuzumabe, que incluem dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e dificuldade respiratória, taquiarritmia supraventricular e urticária foram relatadas (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). O paciente deve ser monitorado em relação às reações relacionadas à infusão. A interrupção da infusão intravenosa pode ajudar no controle desses sintomas e a mesma poderá ser reinstituída assim que os sintomas forem controlados. Esses sintomas podem ser tratados com analgésico/antipirético, tais como a meperidina ou paracetamol, ou ainda com anti-histamínico, como a difenidramina. Reações graves têm sido tratadas, com sucesso, com terapias de suporte, tais como oxigenoterapia, beta-agonista e corticoides. Em casos raros, essas reações podem apresentar evolução fatal. Pacientes que apresentam dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reação infusional fatal. Portanto, esses pacientes não devem ser tratados com trastuzumabe. Reações pulmonares Eventos adversos pulmonares graves com o uso de Herceptin, foram relatados após sua comercialização. Esses eventos ocasionalmente resultaram em óbito e podem ocorrer como parte da reação relacionada à infusão ou serem de início tardio. Além disso, foram relatados casos de doença pulmonar intersticial, incluindo infiltrado pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia, pneumonite, derrame pleural, dificuldade respiratória, edema pulmonar agudo e insuficiência respiratória. Fatores de risco associados com a doença pulmonar intersticial incluem tratamento prévio ou concomitante com outras terapias antineoplásicas conhecidas por serem associadas a essa condição, como taxanos, gencitabina, vinorelbina e radioterapia. Pacientes com dispneia de repouso decorrente de complicações de doença maligna avançada ou comorbidade podem ter risco aumentado para reações pulmonares. Dessa forma, esses pacientes não devem ser tratados com trastuzumabe. Disfunção cardíaca Considerações gerais - Pacientes tratados com trastuzumabe apresentam maior risco de desenvolver insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association [NYHA] Classe II-IV) ou disfunção cardíaca assintomática. Esses eventos foram observados em pacientes que receberam trastuzumabe em monoterapia ou em combinação com taxano após regimes quimioterápicos com antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). A insuficiencia cardíaca pode ser de moderada a grave, e já houve casos de óbito (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Além disso, deve-se ter cautela com pacientes em tratamento que apresentam risco cardíaco aumentado (por exemplo, hipertensão, doença arterial coronariana documentada, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunção diastólica e idade mais avançada). Simulações de modelos farmacocinéticos populacionais indicam que o trastuzumabe pode persistir na circulação por até 7 meses após a interrupção do tratamento com trastuzumabe (vide “Farmacocinética”). Pacientes que utilizam antraciclina após a interrupção do tratamento com trastuzumabe também podem apresentar maior risco de disfunção cardíaca. Se possível, o médico deve evitar o tratamento com antraciclina por até 7 meses após a interrupção do tratamento com KANJINTI. Se as antraciclinas forem utilizadas, a função cardíaca do paciente deve ser monitorada cuidadosamente. Candidatos para o tratamento com KANJINTI, especialmente aqueles com exposição anterior a antraciclina, devem ser submetidos a uma avaliação cardíaca de base, incluindo histórico e exames físicos, a eletrocardiograma/ecocardiograma e/ou cintilografia ventricular (MUGA). O monitoramento pode ajudar a identificar os pacientes que podem desenvolver disfunção cardíaca, incluindo sinais e sintomas de ICC. Avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento até 24 meses a partir da última administração de KANJINTI. Se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) percentual cair dez pontos em relação ao exame basal e abaixo de 50%, KANJINTI deve ser suspenso, e uma nova avaliação de FEVE deve ser realizada dentro de, aproximadamente, três semanas. Se a FEVE não melhorar, ou diminuir ainda mais, ou se desenvolver uma ICC clinicamente significativa, a descontinuação de KANJINTI deve ser fortemente considerada, a não ser que os benefícios para o paciente sejam considerados superiores aos riscos. Os pacientes que desenvolvem disfunção cardíaca assintomática devem ser submetidos a monitoramento mais frequentemente (por exemplo, a cada seis a oito semanas). Se os pacientes continuarem com diminuição da função ventricular esquerda, mas permanecerem assintomáticos, o médico deve considerar a interrupção da terapia, a menos que julgue que os benefícios ao paciente superam os riscos. A segurança da manutenção ou reintrodução de trastuzumabe em pacientes que apresentam disfunção cardíaca não foram estudadas prospectivamente. Se insuficiencia cardíaca sintomática for desenvolvida durante o tratamento com KANJINTI, deve ser tratada de acordo com a terapia padrão para tal. Em estudos clínicos pivotais, a maioria dos pacientes que desenvolveram insuficiencia cardíaca ou disfunção cardíaca assintomática melhorou com a terapia padrão para insuficiencia cardíaca, a qual consiste em um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) ou um bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) e um betabloqueador. A maioria dos pacientes com sintomas cardíacos e com evidencias de benefícios clínicos com o tratamento com trastuzumabecontinuou o tratamento com trastuzumabe sem apresentar nenhum evento clinico cardíaco adicional. Câncer de mama metastático KANJINTI e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento do câncer de mama metastático. Câncer de mama inicial Para pacientes com câncer de mama inicial, avaliações cardíacas, como as realizadas inicialmente, devem ser repetidas a cada 3 meses durante o tratamento e a cada 6 meses após a descontinuação do tratamento, até 24 meses a partir da última administração de KANJINTI. Para pacientes que utilizam quimioterapia com antraciclina, recomenda-se um monitoramento adicional que deve ser feito anualmente por até 5 anos a partir da última administração de KANJINTI ou mais, caso seja observada uma diminuição continua da FEVE. Pacientes com histórico de infarto do miocárdio, angina pectoris com necessidade de medicação, histórico ou presença de insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV), outra cardiomiopatia, arritmia cardíaca com necessidade de medicação, valvulopatia clinicamente significativa, hipertensão mal controlada (hipertensão controlada com medicamentos elegíveis como padrão) e efusão pericárdica hemodinamicamente efetiva foram excluídos dos estudos clínicos para câncer de mama em adjuvância com Herceptin. Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca documentada ou presente, arritmias descontroladas de alto risco, angina pectoris com necessidade de medicação, doença valvular clinicamente significativa, evidência de infarto transmural no eletrocardiograma (ECG) ou hipertensão mal controlada foram excluídos do estudo clínico para câncer de mama de KANJINTI. Tratamento adjuvante KANJINTI e antraciclinas não devem ser administrados concomitantemente para o tratamento adjuvante. Foi observado em pacientes com câncer de mama inicial, aumento na incidência de eventos cardíacos sintomáticos e assintomáticos, quando Herceptin foi administrado após quimioterapia com antraciclina quando comparados com aqueles que receberam tratamento sem antraciclina a base de docetaxel e carboplatina. A incidência foi mais notável quando Herceptin foi administrado concomitantemente com taxanos do que quando administrados sequencialmente a eles. Independentemente do regime de tratamento utilizado, a maioria dos eventos cardíacos sintomáticos ocorreu dentro dos primeiros 18 meses. Fatores de risco para eventos cardíacos identificados em quatro grandes estudos em adjuvancia incluem idade avançada (> 50 anos), baixo
nível basal e diminuição da FEVE (< 55%), FEVE baixa antes ou após o início do tratamento com paclitaxel, tratamento com Herceptin e uso prévio ou concomitante com medicamentos anti-hipertensivos. O risco de disfunção cardíaca em pacientes que receberam Herceptin após a conclusão da quimioterapia adjuvante foi associado com alta dose cumulativa de antraciclina administrada antes de iniciar o tratamento com Herceptin e com o alto índice de massa corpórea (IMC > 25 kg/m2
).
Tratamento neoadjuvante-adjuvante
Em pacientes com câncer de mama inicial elegíveis para o tratamento neoadjuvante-adjuvante, a terapia com KANJINTI
concomitantemente com antraciclinas deve ser usada com cautela e somente em pacientes que nunca receberam quimioterapia. As doses
máximas cumulativas dos regimes de baixa dose de antraciclina não devem exceder 180 mg/m2
(doxorrubicina) ou 360 mg/m2
(epirrubicina).
Se os pacientes forem tratados concomitantemente com baixa dose de antraciclinas e KANJINTI na neoadjuvância, a função cardíaca deve
ser monitorada cuidadosamente e nenhuma quimioterapia citotóxica adicional deve ser administrada após cirurgia.
A experiência clínica na neoadjuvância-adjuvância é limitada em pacientes com mais de 65 anos de idade.
Álcool benzílico
O álcool benzílico, usado como conservante na água bacteriostática para injeção dos frascos-ampola multidoses de KANJINTI 420 mg, foi
associado com toxicidade em neonatos e crianças com idade inferior a 3 anos. Ao administrar KANJINTI a um paciente com
hipersensibilidade conhecida ao álcool benzílico, KANJINTI deve ser reconstituído com água para injeção, e somente uma dose por frascoampola deve ser usada. Eventuais sobras devem ser desprezadas.
Gestação e lactação
Categoria de risco na gravidez: D
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.
KANJINTI deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os benefícios potenciais à mãe superem os riscos potenciais ao feto. No
período de pós-comercialização, foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao
oligoâmnio, alguns associados à hipoplasia pulmonar fatal do feto em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe. As mulheres em
idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com KANJINTI e por 7 meses após o
término do tratamento (vide “Farmacocinética”). As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao
feto. Se uma mulher grávida for tratada com KANJINTI, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com KANJINTI ou
dentro do período de sete meses após a última dose de KANJINTI, é aconselhável monitoramento minucioso por uma equipe
multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de KANJINTI, por favor, reporte
imediatamente para o SAC da Amgen 0800 264 0800. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta a KANJINTI e
no primeiro ano de vida do recém-nascido. Não se sabe se trastuzumabe pode afetar a capacidade de reprodução. Estudos de reprodução
em animais não demonstraram evidência de fertilidade prejudicada ou perigo ao feto (vide “Toxicidade Reprodutiva”).
Lactação
Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano. Como a imunoglobulina G (IgG) humana é secretada no leite humano e o
potencial de danos para os lactentes é desconhecido, a lactação deve ser evitada durante a terapia com KANJINTI.
Uso geriátrico, pediátrico e outros grupos de risco
Uso geriátrico – não foram realizados estudos específicos de farmacocinética na população geriátrica. Os dados existentes sugerem que a
disponibilidade de trastuzumabe não se altera com a idade (vide “Farmacocinética em populações especiais”). Nos estudos clínicos,
pacientes com 65 anos de idade ou mais não receberam doses reduzidas de trastuzumabe.
Uso Pediátrico –a segurança e a eficácia de trastuzumabe em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Pacientes com insuficiencia renal – em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiencia renal não afeta
a biodisponibilidade de trastuzumabe.
Pacientes com insuficiencia hepática – foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiencia hepática.
Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Pacientes que apresentam sintomas relacionados com a infusão devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os
sintomas sejam resolvidos por completo.
Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser
claramente registrados (ou declarados) no prontuário médico do paciente.
A substituição de KANJINTI por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.
Até o momento, não há informações de que trastuzumabe possa causar doping.
To date, there has been no information that trastuzumab may cause doping.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram realizados estudos formais sobre interações medicamentosas com trastuzumabe em humanos.
Não foram observadas interações clinicamente significativas entre trastuzumabee a medicação utilizada concomitantemente nos estudos
clínicos (vide “Farmacocinética”).
Em estudos os quais trastuzumabe foi administrado em combinação com docetaxel, carboplatina ou anastrozol, a farmacocinética desses
medicamentos não foi alterada, como também a farmacocinética de trastuzumabe não foi alterada.
As concentrações de paclitaxel e doxorrubicina (e os seus principais metabolitos 6-α hidroxipaclitaxel, POH, e doxorrubicinol, DOL) não
foram alteradas na presença de trastuzumabe.
No entanto, o trastuzumabe pode aumentar a exposição global de um metabolito da doxorrubicina (7-desoxi-13 di-hidro-doxorrubicinona,
D7D). A bioatividade do D7D e o impacto clinico do aumento desse metabolito não são claros. Não foram observadas alterações nas
concentrações de trastuzumabe na presença de paclitaxel e doxorrubicina.
Os resultados de um sub-estudo de interação medicamentosa que avaliou a farmacocinética da capecitabina e da cisplatina quando
utilizadas com ou sem trastuzumabe, sugerem que a exposição aos metabolitos bioativos da capecitabina (por exemplo, 5-FU) não foi
afetada pela utilização concomitante da cisplatina ou pela utilização concomitante da cisplatina mais trastuzumabe. No entanto, a
capecitabina por si mesma demonstrou concentrações mais elevadas e uma meia-vida maior quando associada ao trastuzumabe. Os dados
também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina ou pela utilização
concomitante da capecitabina mais trastuzumabe.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Antes de aberto, KANJINTI deve ser mantido em um (2ºC – 8ºC).
Cuidados de conservação da solução reconstituída
Frasco-ampola de uso único de 150 mg e 420 mg:
Após a reconstituição com água estéril para injeção, a solução reconstituída é estabilizada física e quimicamente por 48 horas de 2°C a
8°C. Qualquer solução reconstituída remanescente deve ser descartada de acordo com as exigências locais.
De um ponto de vista microbiológico, a solução reconstituída deve ser usada imediatamente. O produto não deve ser armazenado após a
reconstituição a menos que seja feito em condições assépticas controladas e validadas. Se não for usada imediatamente, tempos e
condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário.
Frasco-ampola multidosede 420 mg:
Após a reconstituição com água bacteriostática para injeção (diluente contendo álcool benzílico) fornecida com o produto, a solução de
reconstituição é estabilizada por 28 dias se armazenada de 2°C a 8°C em um refrigerador.
A solução reconstituída contém conservante e é destinada para uso multidose. Após 28 dias, a solução reconstituída remanescente deve ser
descartada de acordo com as exigências locais.
Para pacientes com hipersensibilidade conhecida a álcool benzílico, utilizar água estéril para injeção para reconstituir o conteúdo do frasco
de 420 mg. Após a reconstituição com água estéril para injeção, a solução reconstituída é estabilizada física e quimicamente por 48 horas
de 2°C a 8°C. Qualquer solução reconstituída remanescente deve ser descartada de acordo com as exigências locais.
A solução reconstituída não deve ser congelada.
Instruções de armazenamento para a solução para infusão com produto reconstituído
Soluções de KANJINTI para infusão intravenosa são física e quimicamente estabilizadas em bolsas de policloreto de vinila, polietileno ou
polipropileno contendo 250 mL de solução de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) para injeção por 24 horas a temperaturas não maiores que
30°C.
De um ponto de vista microbiológico, a solução de infusão de KANJINTI deve ser usada imediatamente. O produto não deve ser
armazenado após a diluição a menos que seja feito em condições assépticas controladas e validadas. Se não for usado imediatamente,
tempos e condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário.
Prazo de validade
O prazo de validade deste medicamento é de 36 meses a partir da data da fabricação
Após preparo, este medicamento deve ser utilizado conforme as instruções dos cuidados de conservação da solução reconstituída e
da solução para infusão com o produto reconstituído.
KANJINTI em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado para administração intravenosa que apresenta coloração branca a amarela
pál