Descrição
PROGRAF (tacrolimo) Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda. Cápsulas 1 mg e 5 mg PROGRAF® – Cápsulas Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 1 IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO PROGRAF® Cápsulas tacrolimo APRESENTAÇÕES PROGRAF é apresentado na forma de cápsulas contendo 1 mg e 5 mg de tacrolimo nas seguintes embalagens: – PROGRAF 1 mg: embalagens contendo 100 cápsulas. – PROGRAF 5 mg: embalagens contendo 50 cápsulas. USO ORAL USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO PROGRAF cápsulas de 1 mg: cada cápsula contém 1 mg de tacrolimo. Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, dióxido de titânio e gelatina. PROGRAF cápsulas de 5 mg: cada cápsula contém 5 mg de tacrolimo. Excipientes: croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, dióxido de titânio, óxido férrico vermelho e gelatina. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES PROGRAF é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes submetidos à transplantes alogênicos de fígado e rins. Recomenda-se que PROGRAF seja utilizado concomitantemente com corticosteroides adrenais. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Transplante Hepático A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em PROGRAF após transplante ortotópico de fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos, multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina. Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto. A terapia de imunossupressão baseada em PROGRAF mostrou-se equivalente ao regime imunossupressor baseado em ciclosporina. Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados Unidos, 263 pacientes foram randomizados antes da cirurgia para o tratamento baseado em PROGRAF, enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina (CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes. Este ensaio clínico excluiu pacientes com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer. Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12 anos). Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8 centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram randomizados para o tratamento baseado em PROGRAF, enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas permitiu-se a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres com metástases, além do primário hepático. A sobrevida do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante no grupo com regime imunossupressor baseado em PROGRAF é equivalente àquela observada nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral do paciente (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em PROGRAF e CBIR combinados) foi de 88% no estudo americano e de 78% no estudo europeu. A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em PROGRAF e CBIR combinados) foi de 81% no estudo americano e de 73% no estudo europeu. Nos dois estudos, a mediana de tempo de conversão da via de administração do PROGRAF de intravenosa para oral foi de 2 dias. Devido à natureza e desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente. Transplante Renal Foi realizado um estudo clínico de Fase III, prospectivo, randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em PROGRAF após transplante renal. Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19 centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram excluídos do ensaio. PROGRAF® – Cápsulas Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 2 Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu imunossupressão baseada em PROGRAF, enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e azatioprina. A sobrevida geral de 1 ano dos pacientes e do enxerto foi de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foi equivalente entre os dois tratamentos do estudo. Devido à natureza do desenho dos estudos, a comparação de desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não pôde ser realizada adequadamente. 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades Farmacodinâmicas O tacrolimo prolonga a sobrevida do receptor e dos órgãos transplantados em modelos animais de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membros. Em animais, demonstrou-se que tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células, tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do enxerto contra hospedeiro. Mecanismo de ação À nível molecular, os efeitos do tacrolimo parecem ser mediados através da ligação à uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pelo acúmulo intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolimo liga-se especificamente e competitivamente à calcineurina inibindoa, levando a uma inibição dependente de cálcio das vias de transdução de sinal das células T. Dessa forma, evita-se a transcrição de um conjunto distinto de genes de citocina. Tacrolimo é um agente imunossupressor altamente potente e que demonstra sua atividade tanto in vitro quanto in vivo. Em particular, o tacrolimo inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela rejeição do enxerto. O tacrolimo suprime a ativação das células T, a proliferação de células T-helper dependentes de células B, bem como a formação de linfoquinas (tais como interleucinas-2, -3 e interferon gama) e a expressão do receptor de interleucina-2. Propriedades Farmacocinéticas A atividade do tacrolimo é devida, principalmente, ao fármaco-mãe. Os parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo foram determinados após administração intravenosa e oral em voluntários sadios, em pacientes receptores de transplante renal e em pacientes receptores de transplante hepático. Absorção No homem, o tacrolimo demonstrou ser absorvido ao longo do trato gastrointestinal. Após a administração oral de PROGRAF cápsulas, as concentrações máximas (Cmáx) de tacrolimo no sangue são atingidas em cerca de 1 – 3 horas. Em alguns pacientes, o tacrolimo parece ser absorvido continuamente durante um período prolongado, originando um perfil de absorção relativamente estável. A biodisponibilidade oral média do tacrolimo varia entre 20% – 25%. PROGRAF® – Cápsulas Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 3 Após a administração oral (0,30 mg/kg/dia) em pacientes submetidos à transplante de fígado, as concentrações de estado equilíbrio de PROGRAF foram atingidas dentro de 3 dias na maioria dos pacientes. Em voluntários sadios, as cápsulas PROGRAF 0,5 mg, PROGRAF 1 mg e PROGRAF 5 mg mostraram-se bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes. A taxa e extensão da absorção de tacrolimo é maior sob condições de jejum. A presença de alimentos diminui a taxa e a extensão da absorção do tacrolimo, o efeito é mais pronunciado após uma refeição rica em lipídios. O efeito de uma refeição rica em carboidratos é menos pronunciado. Em pacientes estáveis submetidos ao transplante de fígado, a biodisponibilidade oral de PROGRAF foi reduzida quando administrado após uma refeição com uma quantidade de moderada de lipídios (34% de calorias). Diminuições da AUC (27%) e da Cmáx (50%) e um aumento do tmáx (173%) no sangue total foram evidentes. Em um estudo com pacientes estáveis submetidos ao transplante renal e que receberam PROGRAF imediatamente após um café da manhã habitual, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Diminuições da AUC (2 a 12%) e da Cmáx (15 a 38%), e um aumento do tmáx (38 a 80%) no sangue total foram evidentes. O fluxo biliar não influencia a absorção de PROGRAF. Existe forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total no estado de equilíbrio. Monitoramento dos níveis no sangue total fornece uma boa estimativa da exposição sistêmica. – Distribuição e eliminação No homem, a distribuição de tacrolimo após infusão intravenosa pode ser descrita como bifásica. Na circulação sistêmica, o tacrolimo liga-se fortemente aos eritrócitos, resultando em uma proporção de distribuição das concentrações de sangue total / plasma de aproximadamente 20:1. No plasma, o tacrolimo é altamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à α-1-glicoproteína ácida. O tacrolimo é amplamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio, com base nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300 L (indivíduos sadios). Dados correspondentes derivados do sangue total foram em média de 47,6 L. O tacrolimo é uma substância com baixa depuração. Em indivíduos sadios, a média da depuração corporal total, estimada a partir de concentrações no sangue total, foi de 2,25 L/h. Em pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado, rim e de coração, foram observados os valores de 4,1 L/h, 6,7 L/h e 3,9 L/h, respectivamente. Receptores pediátricos de transplante de fígado apresentaram uma depuração corporal total aproximadamente duas vezes maior que aquela apresentada por pacientes adultos submetidos ao transplante de fígado. Fatores como baixos níveis de hematócrito e de proteínas, que resultam em um aumento na fração não ligada de tacrolimo, ou aumento do metabolismo induzido por corticosteroides, são considerados como responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante. A meia-vida do tacrolimo é longa e variável. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Em pacientes adultos e pediátricos submetidos ao transplante de fígado, a média foi de 11,7 horas e de 12,4 horas, respectivamente, em comparação com 15,6 horas em receptores adultos de transplante renal. As taxas de depuração aumentadas contribuem para a meia-vida mais curta observada em receptores de transplantes. – Metabolismo e Biotransformação O tacrolimo é extensivamente metabolizado no fígado, principalmente pelo citocromo P450-3A4. O tacrolimo é também consideravelmente metabolizado na parede intestinal. Existem vários metabólitos identificados. Apenas um deles demonstrou ter atividade imunossupressora in vitro semelhante ao tacrolimo. Os outros metabólitos têm apenas fraca ou nenhuma atividade imunossupressora. Na circulação sistêmica, apenas um dos metabólitos inativos está presente em baixas concentrações. Portanto, os metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do tacrolimo. – Excreção Após a administração intravenosa e oral de tacrolimo marcado com 14C, a maior parte da radioatividade foi eliminada nas fezes. Aproximadamente 2% da radioatividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de tacrolimo inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o tacrolimo é quase que completamente metabolizado antes da eliminação: a bile foi a principal via de eliminação. Dados Pré-clínicos de Segurança Os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afetados nos estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos. Em ratos, o tacrolimo causou efeitos tóxicos para o sistema nervoso e olhos. Efeitos cardiotóxicos reversíveis foram observados em coelhos após a administração intravenosa de tacrolimo. Toxicidade embriofetal foi observada em ratos e coelhos e esteve limitada à doses que causaram toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, a função reprodutora feminina, incluindo o nascimento, foi debilitada em doses tóxicas e a prole apresentou peso, viabilidade e crescimento reduzidos ao nascimento. PROGRAF® – Cápsulas Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 4 Foi observado um efeito negativo do tacrolimo na fertilidade masculina em ratos, sob a forma de contagem reduzida e da motilidade dos espermatozoides. Populações especiais – Pacientes Pediátricos A farmacocinética de tacrolimo, como PROGRAF, foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5 ± 3,8 horas, 2,6 ± 2,1 L/kg e 0,138 ± 0,071 L/h/kg, respectivamente. Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a Cmáx médias foram 337 ± 167 ng•h/mL e 43,4 ± 27,9 ng/mL, respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31 ± 21%. Após a administração de PROGRAF, as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de tacrolimo. A farmacocinética de tacrolimo também foi estudada em pacientes submetidos ao transplante de rim, com idade de 8,2 ± 2,4 anos. Após administração via intravenosa de uma dose de 0,06 mg/kg/dia (variação de 0,06 – 0,09) em 12 pacientes pediátricos (8 do sexo masculino e 4 do sexo feminino), a meia-vida terminal média e a depuração média foram de 10,2 ± 5,0 horas (variação de 3,4 – 25) e de 0,12 ± 0,04 L/h/kg (variação de 0,06 – 0,17), respectivamente. Após a administração oral aos mesmos pacientes, a AUC e Cmáx médias foram de 181 ± 65 ng•h/mL (variação de 81 – 300) e 30 ± 11 ng/mL (variação de 14 – 49), respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi de 19 ± 14 % (variação de 5,2 – 56). 4. CONTRAINDICAÇÕES PROGRAF é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer componente da fórmula do medicamento. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Gerenciamento da imunossupressão Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e tratamento de pacientes com transplante de órgãos devem prescrever PROGRAF. Pacientes que usam o medicamento devem ser monitorados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para monitorar o paciente. Monitoramento de Rotina Durante o período inicial após o transplante, os seguintes parâmetros devem ser monitorados de forma rotineira: • pressão arterial para possível hipertensão; • eletrocardiograma (ECG); • estado neurológico e visual; • níveis de glicemia em jejum para possível hiperglicemia ou diabetes mellitus; • níveis de eletrólitos no sangue (particularmente potássio sérico para possível hiperpotassemia); • testes de função hepática e renal; • parâmetros hematológicos; • valores de coagulação e proteínas plasmáticas; Se alterações clinicamente relevantes forem observadas, deve-se considerar o ajuste do esquema imunossupressor. Os níveis de tacrolimo no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia. Por essa razão, recomenda-se monitoramento extra da concentração de tacrolimo durante esses episódios. Erros de Medicações Erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de formulações de tacrolimo com liberação imediata ou prolongada foram observados. Isso resultou em reações adversas graves, incluindo rejeição de enxerto, ou outras reações adversas que poderiam ocorrer como consequência da exposição insuficiente ou excessiva ao tacrolimo. Os pacientes devem ser mantidos sob uma única formulação de tacrolimo com o regime de dose diário correspondente. Alterações na formulação ou no regime de dose devem ser feitas somente sob a supervisão atenta de um médico especialista em transplante. Hipertrofia do Miocárdio Hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, relatadas como cardiomiopatias, têm sido observadas em raras ocasiões. A maioria dos casos foi reversível, ocorrendo principalmente em crianças com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolimo muito superiores aos níveis máximos recomendados. Outros fatores observados que aumentam o risco destas situações clínicas incluíram doença cardíaca preexistente, uso de corticosteroides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema. Consequentemente, os pacientes de alto risco, principalmente crianças que receberam imunossupressão substancial, devem ser monitorados utilizando procedimentos como ecocardiografia ou ECG pré e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e, então, aos 9-12 meses). PROGRAF® – Cápsulas Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 6 Caso se desenvolva anomalias, deve-se considerar a redução da dose de PROGRAF ou a alteração de tratamento para outro agente imunossupressor. Hipertensão Hipertensão arterial é um efeito adverso comum inerente à terapia com PROGRAF e pode necessitar de tratamento antihipertensivo. O controle da pressão sanguínea pode ser obtido com o uso de qualquer agente anti-hipertensivo comum, embora se deva ter cautela ao usar determinados agentes anti-hipertensivos associados à hiperpotassemia (por exemplo, diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina). Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio podem aumentar as concentrações sanguíneas de tacrolimo e, portanto, requerem redução da dose de PROGRAF. Prolongamento do intervalo QT PROGRAF pode prolongar o intervalo QT / QTc e pode causar Torsade de Pointes. Evite o uso de PROGRAF em pacientes com síndrome do QT longo congênito. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias, aqueles que tomam certos medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do intervalo QT, e aqueles com distúrbios eletrolíticos como hipopotassemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia, considerar a realização de eletrocardiograma e monitoramento de eletrólitos (magnésio, potássio, cálcio) periodicamente durante o tratamento. Infecções Graves Pacientes recebendo imunossupressores, incluindo tacrolimo, têm maior risco de desenvolvimento de infecções bacterianas, virais, fúngicas e por protozoários, incluindo reativação de infecção (p.ex. reativação de hepatite B) e infecções oportunistas (por exemplo, leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao vírus JC). Estas infecções podem levar a resultados graves e/ou fatais. Devido ao perigo de supressão excessiva do sistema imunológico, o que pode aumentar a susceptibilidade à infecção, a combinação de terapia imunossupressora deve ser utilizada com cautela. Infecções por Polyomavirus Os pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo PROGRAF, possuem maior risco em apresentar infecções oportunistas, incluindo infecções por Polyomavirus. Infecções pelo vírus Polyoma em pacientes transplantados podem ter desfechos graves e, às vezes, fatais. Estes incluem nefropatia associada ao vírus Polyoma (NAPV), principalmente devido à infecção pelo vírus BK, e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, que foram observadas em pacientes que receberam PROGRAF. A NAPV está associada a desfechos graves, incluindo a deterioração da função renal e perda do enxerto renal. O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar aqueles com risco de NAPV. Casos de LMP foram relatados em pacientes tratados com PROGRAF. A LMP, que às vezes é fatal, comumente apresenta-se com hemiparesia, apatia, confusão, deficiências cognitivas e ataxia. Os fatores de risco para LMP incluem o tratamento com terapias imunossupressoras e comprometimento da função imunológica. Em pacientes imunodeprimidos, os médicos devem considerar a investigação de LMP no diagnóstico diferencial em pacientes que relataram sintomas neurológicos, assim como a consulta à um neurologista deve ser considerada como clinicamente indicada. Deve-se considerar reduções na imunossupressão para pacientes que desenvolverem evidências de NAPV ou LMP. Os médicos também devem considerar o risco que a redução da imunossupressão pode representar para o funcionamento do enxerto. Infecções por Citomegalovírus (CMV) Pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo PROGRAF, possuem maior risco para desenvolver viremia por citomegalovírus (CMV) e doença por CMV. O risco da doença por CMV é maior entre pacientes transplantados que eram soronegativos para CMV no momento do transplante e que receberam um enxerto de um doador soropositivo para CMV. Existem abordagens terapêuticas para limitar a doença por CMV e devem ser rotineiramente consideradas. O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar pacientes com risco de doença por CMV. Deve-se considerar a redução da quantidade de imunossupressão nos pacientes que desenvolvem viremia por CMV e/ou doença por CMV. Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que monitoram pacientes imunossuprimidos devem estar alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa e devem, portanto, tomar todas as precauções cabíveis para o diagnóstico e o tratamento precoces. Em caso de suspeita de dengue, a prescrição deste medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico. Diabetes mellitus pós-transplante (DMPT) PROGRAF mostrou ser a causa de novos quadros de diabetes mellitus em estudos clínicos realizados com transplantes de fígado, rim e coração. O diabete mellitus pós-transplante pode ser reversível em alguns pacientes. Pacientes hispânicos e negros submetidos ao transplante PROGRAF® – Cápsulas Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 7 de rim apresentam maior risco. As concentrações de glicose no sangue devem ser monitoradas com frequência em pacientes tratados com PROGRAF. Transplante renal Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal que foram tratados com PROGRAF, sem histórico de diabete mellitus pré- transplante no estudo de Fase III, relataram diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante (DMPT) (veja as tabelas abaixo). O tempo mediano para o início da diabetes mellitus insulino-dependente pós-transplante foi de 68 dias. A dependência de insulina foi revertida em 15% dos pacientes em um ano e em 50% em dois anos após o transplante. Pacientes negros e hispânicos transplantados apresentaram um risco mais elevado para desenvolver DMPT. Nefrotoxicidade PROGRAF pode causar nefrotoxicidade aguda ou crônica, particularmente quando usado em doses elevadas. Nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 52% dos pacientes receptores de transplante renal e em 40% e 36% dos pacientes receptores de transplante hepático que receberam PROGRAF em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente. O uso de tacrolimo pode resultar em comprometimento da função renal em pacientes transplantados devido ao efeito vasoconstritor na vasculatura renal. O comprometimento renal agudo, geralmente reversível na maioria dos casos, pode resultar em alto nível de creatinina sérica, hiperpotassemia, secreção reduzida de ureia e hiperuricemia. Pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados atentamente uma vez que pode ser necessário reduzir a dose de tacrolimo ou suspendê-lo temporariamente. O comprometimento renal agudo sem manejo efetivo pode progredir para um comprometimento renal crônico caracterizado por disfunção renal progressiva, aumento da ureia e proteinúria no sangue. O uso concomitante de tacrolimo com medicamentos com efeitos nefrotóxicos conhecidos deve ser evitado. Para os pacientes com elevações persistentes de creatinina sérica que não respondem aos ajustes de dose, deve-se considerar a mudança para outra terapia imunossupressora. Neurotoxicidade PROGRAF pode causar diferentes neurotoxicidades, particularmente quando usado em doses elevadas. A maioria das neurotoxicidades graves inclui encefalopatia posterior reversível (PRES), delírio e coma. Pacientes tratados com tacrolimo relataram o desenvolvimento da síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES). Caso os pacientes que estejam tomando tacrolimo apresentem sintomas indicativos de PRES, tais como dor de cabeça, alteração do estado mental, convulsões e distúrbios visuais, um exame radiológico (por exemplo, Ressonância Magnética) deve ser realizado. Caso seja diagnosticado PRES, aconselha-se o controle adequado da pressão arterial e a suspensão imediata do tacrolimo sistêmico. A maioria dos pacientes recupera-se completamente após serem tomadas medidas adequadas. Coma e delírio, na ausência de PRES, também foram associados à altas concentrações plasmáticas de tacrolimo. Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que receberam PROGRAF. Neurotoxicidades menos graves incluem tremores, parestesias, dor de cabeça e outras alterações na função motora, estado mental e função sensorial. Tremor e dor de cabeça foram associados à altas concentrações de tacrolimo no sangue e podem responder ao ajuste de dose. Hiperpotassemia PROGRAF® – Cápsulas Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 9 Hiperpotassemia leve a grave foi relatada em 31% dos pacientes receptores de transplante renal e em 45% e 13% dos pacientes receptores de transplante hepático tratados com PROGRAF em estudos randomizados americanos e europeus, respectivamente, e pode requerer tratamento. Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados. O uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio ou alta ingestão de potássio devem ser evitados. Distúrbios linfoproliferativos e outras malignidades Como resultado da imunossupressão, pode ocorrer suscetibilidade aumentada a infecções e possível desenvolvimento de linfoma. Assim como com outros agentes imunossupressores potentes, houve relatos de pacientes tratados com tacrolimo que desenvolveram distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus Epstein Barr (EBV). Uma combinação de imunossupressores, como anticorpos antilinfocíticos administrados concomitantemente, aumenta o risco de distúrbios linfoproliferativos associados ao EBV. Foi observado que crianças muito jovens (< 2 anos), negativas para EBV, têm risco elevado para desenvolver distúrbios linfoproliferativos. Por isso, nesse grupo de pacientes, a sorologia para EBV deve ser verificada antes de iniciar o tratamento com tacrolimo. Durante o tratamento, recomenda-se monitoramento atento da sorologia de EBV. Os pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo PROGRAF, estão em maior risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado mais com a intensidade e duração do efeito imunossupressor do que com o uso de qualquer agente específico. Como de costume, para os pacientes com maior risco de câncer de pele, a exposição à luz solar e luz UV deve ser condicionada pela utilização de roupa protetora e uso de filtro solar com alto fator de proteção. Assim como com outras substâncias imunossupressoras potentes, o risco de câncer secundário é desconhecido. Imunizações Agentes imunossupressores podem afetar a resposta à imunização e as vacinas podem tornar-se menos eficazes durante o tratamento com tacrolimo. A utilização de vacinas vivas atenuadas deve ser evitada. Aplasia pura da série vermelha (PRCA) Casos de aplasia pura da série vermelha (PRCA) foram relatados em pacientes tratados com tacrolimo. Todos os pacientes relataram fatores de risco para PRCA, tais como infecção por parvovírus B19, doença de base ou medicamentos concomitantes associados com PRCA. Se a PRCA for diagnosticada, deve-se considerar a interrupção do tratamento com PROGRAF. Perfuração gastrointestinal Há relatos de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados com tacrolimo, embora todos os casos tenham sido considerados como uma complicação da cirurgia de transplante ou acompanhados por infecção, divertículo ou neoplasia maligna. Como a perfuração gastrointestinal é considerada um evento clinicamente importante, que pode resultar em uma condição grave ou com risco à vida, tratamentos adequados, incluindo cirurgia, devem ser considerados imediatamente após a ocorrência de um sintoma suspeito. Uso com inibidores e indutores do CYP3A Quando substâncias com potencial de interação – particularmente, fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo: telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores do CYP3A4 (por exemplo: rifampicina, rifabutina), são combinadas com tacrolimo, os níveis sanguíneos de tacrolimo devem ser monitorados para o seu ajuste de dose, conforme necessidade, de modo a manter uma exposição semelhante de tacrolimo. Ao coadministrar PROGRAF com outros substratos e/ou inibidores de CYP3A4 que também tenham o potencial de prolongar o intervalo QT, recomenda-se uma redução da dose de tacrolimo, monitoramento atento das concentrações de tacrolimo no sangue total e monitoramento do prolongamento do intervalo QT. Foi relatado que o uso de tacrolimo com amiodarona resulta em concentrações elevadas de tacrolimo no sangue total, com ou sem prolongamento concomitante do intervalo QT. Erva de são-joão e outras preparações a base de plantas Preparações contendo erva de são-joão (Hypericum perforatum) ou de outras preparações à base de outras plantas devem ser evitadas durante o uso de PROGRAF, devido ao risco de interações que levam à diminuição da concentração sanguínea de tacrolimo e à redução do efeito clínico dessa substância (vide seção 6. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA). Excipientes PROGRAF cápsulas contém lactose. Como PROGRAF contém lactose, deve-se ter cuidado especial em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má absorção de glicose-galactose. Cápsula de PROGRAF de 1 mg: PROGRAF® – Cápsulas Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 10 Aviso: Este produto contém 61,35 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes. Cápsula de PROGRAF de 5 mg: Aviso: Este produto contém 123,60 mg de lactose monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por pessoas com diabetes. Conversão de Ciclosporina para Tacrolimo A administração concomitante de ciclosporina e tacrolimo deve ser evitada. Deve-se ter cuidado ao administrar tacrolimo à pacientes que receberam previamente ciclosporina (vide seção 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas Tacrolimo pode causar transtornos visuais e neurológicos. Nenhum estudo sobre os efeitos de tacrolimo sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas foi realizado. Populações especiais Pacientes com comprometimento renal e hepático Para pacientes com insuficiência renal, algumas evidências sugerem que devem ser utilizadas doses menores. A utilização de tacrolimo por pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de insuficiência hepática pós-transplante pode ser associada com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis elevados de tacrolimo no sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes. Pacientes Pediátricos A experiência com PROGRAF em pacientes pediátricos receptores de transplantes renais é limitada. Transplantes hepáticos bem sucedidos foram observados em pacientes pediátricos (idade até 16 anos) utilizando-se PROGRAF. Dois estudos randomizados, controlados por ativo com uso de PROGRAF em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos. Trinta e um pacientes foram randomizados para receber terapia baseada em PROGRAF e 25 para receber terapia baseada em ciclosporina. Adicionalmente, um mínimo de 122 pacientes foi incluído em um estudo não controlado para o uso de tacrolimo em transplante hepático com doador vivo. Pacientes pediátricos, geralmente, requerem doses maiores de PROGRAF para manter concentrações sanguíneas similares as de adultos. Pacientes Geriátricos Os ensaios clínicos de PROGRAF não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem ao tratamento de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas obtidas entre os pacientes idosos e pacientes jovens. De forma geral, a seleção de dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, geralmente começando na extremidade baixa da escala de dose, refletindo a maior frequência de redução nas funções hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou uso de outros medicamentos. Gravidez (Categoria C) Uso durante a gravidez: Estudos em animais demonstraram risco, mas não há estudos disponíveis conduzidos em gestantes. A prescrição deste medicamento depende da avaliação da relação risco-benefício para a paciente. Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, efeitos adversos foram observados nos fetos, principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O tacrolimo, administrado em doses orais de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em coelhos, foi associado à toxicidade materna, assim como um aumento na incidência de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5-1,0 vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1-0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal. Somente em doses elevadas, foram observados também, um aumento na incidência de malformações e variações de desenvolvimento. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado com toxicidade materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O tacrolimo foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a 0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhas após a organogênese e durante a lactação. Dados em humanos mostram que tacrolimo consegue atravessar a placenta. Dados limitados de pacientes transplantados não mostram evidência de um risco elevado de efeitos adversos no decorrer e no resultado da gravidez sob tratamento com tacrolimo em comparação com outros agentes imunossupressores. O uso de tacrolimo durante a gravidez foi associado ao parto pré-termo, hiperpotassemia neonatal e disfunção renal. Devido à necessidade de tratamento, tacrolimo pode ser considerado para gestantes quando não houver uma alternativa mais segura e quando o benefício percebido para a mãe justificar o risco potencial ao feto. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Lactação PROGRAF® – Cápsulas Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 11 Dados em humanos demonstram que tacrolimo é excretado no leite materno. Uma vez que efeitos nocivos para o recém-nascido não podem ser descartados, as mulheres não devem amamentar quando estiverem sendo tratadas com tacrolimo. O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente. Carcinogenicidade, mutagenicidade e comprometimento da fertilidade – Carcinogenicidade e mutagenicidade O aumento da incidência de neoplasias malignas é uma complicação reconhecida da imunossupressão em receptores de transplante de órgãos. As formas mais comuns de neoplasia são linfomas não-Hodgkin e carcinomas cutâneos. Como acontece com outras terapias imunossupressoras, o risco de neoplasias malignas em indivíduos tratados com tacrolimo pode ser maior que na população sadia normal. Foram observadas doenças linfoproliferativas associadas com a infecção pelo vírus Epstein-Barr. Foi relatado que a redução ou descontinuação da imunossupressão pode levar à regressão das lesões. Não foram observadas evidências de genotoxicidade em ensaios de mutagenicidade in vitro em bactérias (Salmonella e E.coli) ou mamíferos (células derivadas do pulmão de hamster chinês), no ensaio de mutagenicidade in vitro CHO/GHPRT ou em ensaios de clastogenicidade in vivo realizados em camundongos; o tacrolimo não causou síntese não programada de DNA em hepatócitos de roedores. Estudos de carcinogenicidade foram conduzidos em ratos e camundongos machos e fêmeas. No estudo de 80 semanas em camundongos e no estudo de 104 semanas em ratos não foi encontrada nenhuma relação entre a incidência de tumor e a dose de tacrolimo. As doses mais altas usadas nos estudos em ratos e camundongos foram 0,8-2,5 vezes (camundongos) e 3,5-7,1 vezes (ratos) a faixa de dose clinicamente recomendada de 0,1-0,2 mg/kg/dia quando corrigida para a área de superfície corporal. – Comprometimento da fertilidade Nos estudos em ratos machos e fêmeas não foi demonstrado comprometimento da fertilidade. O tacrolimo, administrado por via oral na dose de 1,0 mg/kg (0,7-1,4 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada de 0,1-0,2 mg/kg/dia quando corrigida para a área de superfície corporal) em ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento, assim como para as fêmeas durante a gestação e a lactação, foi associado com letalidade embrionária e efeitos adversos na reprodução das fêmeas. Os efeitos sobre a função reprodutora das fêmeas (parto) e efeitos letais para o embrião foram indicados por uma taxa maior de perda pós-implantação e número aumentado de filhotes não nascidos e não viáveis. Quando administrado na dose de 3,2 mg/kg (2,3-4,6 vezes a faixa de dose clinicamente recomendada baseada na área de superfície corporal) o tacrolimo foi associado com toxicidade materna e paterna, assim como toxicidade reprodutiva, incluindo efeitos adversos acentuados sobre o ciclo estral, parto, viabilidade e mal-formação de filhotes. PROGRAF® – Cápsulas Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 12 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS O uso concomitante de tacrolimo com medicamentos cujo efeito nefrotóxico ou neurotóxico é conhecido pode aumentar o nível de toxicidade. Já que o tratamento com tacrolimo pode ser associado com hiperpotassemia ou pode aumentar a hiperpotassemia preexistente, deve-se evitar o consumo elevado de potássio ou diuréticos poupadores de potássio. Devido ao potencial para insuficiência renal aditiva ou sinérgica, é preciso cautela ao administrar PROGRAF com medicamentos que possam estar relacionados com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a, aminoglicosídeos, anfotericina B ou ibuprofeno e cisplatina. Experimentos clínicos iniciais com a coadministração de PROGRAF e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem o tratamento com ciclosporina por PROGRAF só devem receber a primeira dose de tacrolimo 24 horas após a última dose de ciclosporina. A administração de PROGRAF deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO PROGRAF cápsulas deve ser armazenado em temperatura ambiente (temperatura entre 15° e 30°C), protegido da umidade. Este medicamento tem um prazo de validade de 36 meses após a data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto, é válido por 12 meses. Aspecto Físico – PROGRAF1,0 mg: apresenta-se na forma de cápsula dura branca, com gravação em tinta vermelha de “1 mg” na tampa e “f 617” no corpo de cada cápsula. – PROGRAF 5,0 mg: apresenta-se na forma de cápsula dura vermelho acinzentada, com gravação em tinta branca de “5 mg” na tampa e “f 657” no corpo de cada cápsula. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR Modo de administração Recomenda-se que a dose oral diária de PROGRAF seja administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à noite). As cápsulas de PROGRAF devem ser tomadas imediatamente após a remoção do blister. Os pacientes devem ser aconselhados a não engolir o dessecante que acompanha o produto. As cápsulas devem ser ingeridas com líquido (de preferência água) e com o estômago vazio ou, pelo menos, 1 hora antes das refeições ou de 2 a 3 horas após as refeições, para conseguir uma máxima absorção do medicamento. Os pacientes não devem comer toranja (grapefruit) ou beber o suco dessa fruta em combinação com PROGRAF. PROGRAF pode ser administrado por via intravenosa ou oral. De forma geral, a administração pode iniciar-se por via oral; se necessário, pode ser realizada a administração do conteúdo da cápsula em suspensão em água, por entubação nasogástrica. Tacrolimo não é compatível com o plástico PVC. Tubos, seringas e outros equipamentos usados para preparar ou administrar a suspensão do conteúdo das cápsulas de PROGRAF não deve conter PVC em sua composição. – TRANSPLANTE HEPÁTICO Os dados obtidos de um estudo de Fase II com PROGRAF XL indicam que as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total em pacientes receptores de transplante hepático de novo apresentaram maior variação na primeira semana após o tratamento. Nesse estudo, a média de concentração mínima foi 12,1 ng/mL para os meses 1 – 3 e 8,8 ng/mL para os meses 10 – 12 após o tratamento. – Transplante renal OS DADOS OBTIDOS DE UM ESTUDO DE FASE III COM PROGRAF XL INDICAM QUE AS CONCENTRAÇÕES MÍNIMAS DE TACROLIMO NO SANGUE TOTAL APRESENTARAM MAIOR VARIAÇÃO NA PRIMEIRA SEMANA DO TRATAMENTO. NA SEGUNDA SEMANA, 76% DOS PACIENTES TINHAM CONCENTRAÇÕES MÍNIMAS ENTRE 7 – 16 NG/ML E MAIS DE 78% MANTIVERAM CONCENTRAÇÕES ENTRE 5 – 15 NG/ML DA QUARTA SEMANA ATÉ O 12º MÊS. 9. REAÇÕES ADVERSAS É geralmente difícil estabelecer o perfil de reações adversas associado a agentes imunossupressores devido à doença de base e ao uso concomitante de múltiplos medicamentos. As reações adversas mais comumente relatadas (ocorrendo em > 10% dos pacientes) são tremor, comprometimento renal, condições de hiperglicemia, diabetes mellitus, hiperpotassemia, infecções, hipertensão e insônia. A frequência de reações adversas é definida da seguinte forma: muito comuns (≥ 1/10); comuns (≥ 1/100 a < 1/10); incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raras (< 1/10.000), desconhecidas (não foi possível calcular a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequência, efeitos indesejados são apresentados em ordem decrescente de gravidade. As reações adversas mencionadas acima foram observadas durante estudos clínicos e/ou durante o uso comercial. Infecções e infestações Como é conhecido para outros agentes imunossupressores potentes, pacientes tratados com tacrolimo estão, muitas vezes, sob risco elevado de infecções (virais, bacterianas, fúngicas e por protozoários). A evolução de infecções preexistentes pode ser agravada. Podem ocorrer infecções generalizadas e localizadas. Casos de nefropatia associada ao vírus BK, além de casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, foram relatados em pacientes tratados com imunossupressores, incluindo PROGRAF XL. Neoplasias benignas, malignas e não especificadas Pacientes recebendo terapia imunossupressora estão sob risco elevado de desenvolver malignidades. Neoplasias benignas e malignas, incluindo distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus Epstein Barr (EBV) e neoplasias malignas cutâneas, foram relatadas em associação ao tratamento com tacrolimo. Distúrbios do sistema nervoso • muito comuns: dor de cabeça, tremor; • comuns: distúrbios do sistema nervoso, convulsões, perturbações da consciência, neuropatias periféricas, tontura, parestesias e disestesias, escrita comprometida; • incomuns: encefalopatia, hemorragias no sistema nervoso central e acidente vascular cerebral, coma, anormalidades da fala e linguagem, paralisia e paresia, amnésia; • raros: hipertonia; plexopatia braquial, lesão do nervo periférico; • muito raros: miastenia. Distúrbios psiquiátricos • muito comuns: insônia; • comuns: confusão e desorientação, depressão, sintomas de ansiedade, alucinação, distúrbios mentais, depressão, distúrbios e perturbações de humor, pesadelos; • incomuns: distúrbio psicótico; • raros: mudez. Distúrbios oculares • comuns: distúrbios oculares, visão turva, fotofobia; • incomuns: catarata; • raros: cegueira. Distúrbios auditivos e de labirinto • comuns: tinido; • incomuns: hipoacusia; • raros: surdez neurossensorial; • muito raros: audição prejudicada. PROGRAF® XL – Cápsulas de liberação prolongada Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 18 Distúrbios gastrointestinais • muito comuns: diarreia, náusea; • comuns: sinais e sintomas gastrointestinais, vômito, dores gastrointestinais e abdominais, condições de inflamação gastrointestinal, hemorragias gastrointestinais, ulceração e perfuração gastrointestinal, ascite, estomatite e ulceração, prisão de ventre, sinais e sintomas dispépticos, flatulência, inchaço e distensão, fezes moles; • incomuns: pancreatite aguda e crônica, peritonite, amilase sanguínea elevada, íleo paralítico, doença do refluxo gastroesofágico, esvaziamento gástrico comprometido; • raros: pseudocisto pancreático, subíleo. Distúrbios hepatobiliares • muito comuns: testes de função hepática anormais; • comuns: distúrbios do duto biliar, dano hepatocelular e hepatite, colestase e icterícia; • raros: doença hepática veno-oclusiva, trombose da artéria hepática; doença hepática granulomatosa. • muito raros: insuficiência hepática. Distúrbios cardíacos • comuns: distúrbios isquêmicos da artéria coronariana, taquicardia; • incomuns: insuficiência cardíaca, arritmias ventriculares e parada cardíaca, arritmia supraventricular, cardiomiopatias, exames anormais de ECG, hipertrofia ventricular, palpitações, frequência cardíaca e pulsação anormais; • raros: derrame pericárdico; • muito raros: ecocardiograma anormal, QT prolongado ao eletrocardiograma, Torsades de Pointes. Distúrbios vasculares • muito comuns: hipertensão; • comuns: eventos isquêmicos e tromboembólicos, distúrbios hipotensivos vasculares, hemorragia, distúrbios vasculares periféricos; • incomuns: trombose venosa profunda, choque, infarto. Distúrbios renais e urinários • muito comuns:comprometimento renal; • comuns: insuficiência renal, insuficiência renal aguda, nefropatia tóxica, necrose tubular renal, anormalidades urinárias, oligúria, sintomas da bexiga e da uretra; • incomuns: síndrome urêmica hemolítica, anúria; • muito raros: nefropatia, cistite hemorrágica. Distúrbios do sistema reprodutor e mamas • incomuns: dismenorreia e sangramento uterino. Distúrbios da nutrição e do metabolismo • muito comuns: diabetes mellitus Tipo I, diabetes mellitus Tipo II, condições hiperglicêmicas, hipercalemia; • comuns: anorexia, acidoses metabólicas, outras anormalidades de eletrólitos, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipocalemia, hipocalcemia, apetite reduzido, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia; • incomuns: desidratação, hipoglicemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, amilase sanguínea elevada. Distúrbios endócrinos • raros: hirsutismo. Distúrbios do sistema hematológico e linfático • comuns: anemia, trombocitopenia, leucopenia, análises anormais de eritrócitos, leucocitose; • incomuns: coagulopatias, pancitopenia, neutropenia, anormalidades de coagulação e sangramento; • raros: púrpura trombocitopênica trombótica, hipoprotrombinemia; • desconhecidos: aplasia eritrocítica pura, agranulocitose, anemia hemolítica. Distúrbios do sistema imunológico Foram observadas reações alérgicas e anafilactoides em pacientes recebendo tacrolimo. Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo • comuns: artralgia, dor lombar, espasmos musculares, dor nos membros; • incomuns: distúrbios nas articulações; • raros: diminuição da mobilidade. PROGRAF® XL – Cápsulas de liberação prolongada Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 19 Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos • comuns: distúrbios pulmonares parenquimais, dispneia, derrame pleural, tosse, faringite, congestão nasal e inflamações; • incomuns: insuficiências respiratórias, distúrbios do trato respiratório, asma; • raros: síndrome da angústia respiratória aguda. Distúrbios gerais e condições no local da administração • comuns: distúrbios febris, dor e desconforto, condições astênicas, edema, sensação de alteração da temperatura corporal, fosfatase alcalina sanguínea aumentada, elevação de peso; • incomuns: redução de peso, quadro semelhante a gripe, lactato desidrogenase sanguínea elevada, sensação de tremor, sensação anormal, falência de múltiplos órgãos, sensação de pressão no peito, intolerância à temperatura; • raros: quedas, úlcera, aperto no peito, mobilidade reduzida, sede; • muito raros: aumento do tecido gorduroso. Lesões, envenenamento e complicações de procedimento • comuns: disfunção primária do enxerto. Distúrbios da pele e tecido subcutâneo • comuns: erupção cutânea, prurido, alopecias, acne, sudorese excessiva; • incomuns: dermatite, fotossensibilidade; • raros: necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell); • muito raros: síndrome de Stevens-Johnson. Erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não intencional ou não supervisionada de formulações de tacrolimo com liberação imediata ou prolongada foram observados. Diversos casos associados de rejeição ao transplante foram relatados (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE A experiência com superdose é limitada. Diversos casos de superdose acidental foram relatados com tacrolimo. Os sintomas incluíram tremor, dor de cabeça, náusea e vômito, infecções, urticária, letargia e aumentos da ureia no sangue, níveis de creatinina sérica e alanino aminotransferase elevados. Não existem antídotos específicos para tacrolimo. Se ocorrer superdose, deve-se tomar medidas gerais de suporte e iniciar tratamento sintomático. Baseando-se no baixo peso molecular, baixa solubilidade aquosa e na extensiva ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, presume-se que o tacrolimo não seja dialisável. Em pacientes isolados com níveis plasmáticos muito altos, hemofiltração ou diafiltração foram eficazes na redução das concentrações tóxicas. Em caso de intoxicação oral, lavagem gástrica e/ou uso de adsorventes (como carvão ativado) podem ser úteis se aplicados logo após a ingestão. Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. DIZERES LEGAIS MS-1.7717.0007 Farmacêutico responsável: Sandra Winarski CRF-SP: 18.496. Fabricado e embalado por: Astellas Ireland Co. Ltd. Killorglin – Co. Kerry – Irlanda. Registrado e importado por: Astellas Farma Brasil Importação e Distribuição de Medicamentos Ltda. Av. Guido Caloi, 1935, Bloco B, 2º andar, Santo Amaro, CEP: 05802-140 – São Paulo – SP. CNPJ 07.768.134/0001-04 PROGRAF® XL – Cápsulas de liberação prolongada Bula dedicada aos Profissionais de Saúde 20 SAC 0800-6007080 VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 05/01/2015. [logo:] Astellas
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