AROMASIN 25 MG 30 COMPRIMIDOS – Wyeth (EXEMESTANO)

Descrição

exemestano 25 MG 30 COMPRIMIDOS – Wyeth

Aromasin*

(exemestano)

PARTE I

– IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

Nome: Aromasin*
Nome genérico: exemestano
Forma farmacêutica e apresentações:
Aromasin* 25 mg em embalagem contendo 30 drágeas1.
USO ADULTO
USO ORAL
Composição:
Cada drágea2 de Aromasin* 25 mg contém 25 mg de exemestano.
Excipientes: sílica coloidal hidratada, crospovidona, hipromelose, carbonato de magnésio,
estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, metilparabeno, macrogol 6000,
polissorbato 80, álcool polivinílico, emulsão de simeticona, amidoglicolato de sódio,
sacarose, dióxido de titânio, cera cetoestearílica, talco, cera de carnaúba, shellac e óxido de
ferro.

PARTE II

– INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Aromasin* (exemestano) é indicado para o tratamento do câncer3 de mama avançado
em mulheres com pós-menopausa4 natural ou induzida cuja doença progrediu após
terapia antiestrogênica. Aromasin* é também indicado para o tratamento hormonal de
terceira linha do câncer3 de mama avançado em mulheres com pós-menopausa4 natural
ou induzida cuja doença progrediu após tratamento com antiestrógenos e/ou
inibidores da aromatase não-esteroidais ou progestágenos.
Aromasin* deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido
da luz e umidade.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto. Não use
medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua saúde5.
O produto é contra-indicado a mulheres grávidas ou que estejam amamentando.
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez6 na vigência do tratamento ou após o
seu término.
Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Aromasin* deve ser administrado preferencialmente após uma refeição.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
É muito importante informar ao seu médico caso esteja utilizando outros
medicamentos antes do início ou durante o tratamento com Aromasin*.
Informe ao seu médico o aparecimento de qualquer reação desagradável durante o
tratamento com Aromasin*, tais como rubor, náuseas7, fadiga8, tontura9, sudorese10
(produção excessiva de suor), cefaléia11 (dor de cabeça12), insônia, exantema13 (manchas
avermelhadas na pele), anorexia14, dor, alopecia15 (perda de cabelo), edema16 (inchaço17)
periférico ou de membros inferiores, obstipação18, depressão, dor abdominal, vômitos19 e
dispepsia20 (má-digestão21).
Aromasin* pode, ocasionalmente, causar redução do número de linfócitos (um tipo de
célula22 de defesa do organismo), particularmente em pacientes com linfopenia
(diminuição dos linfócitos no sangue23) preexistente. Aromasin* pode, ocasionalmente,
causar elevações de enzimas hepáticas24 e da fosfatase alcalina (marcadores
laboratoriais relacionados à função do fígado25), principalmente em pacientes com
metástases hepáticas26 ou ósseas, ou ainda portadores de outras condições em que
haja prejuízo da função hepática27.
Aromasin* não deve ser administrado ao mesmo tempo que medicamentos que
contêm estrógenos, porque eles antagonizariam sua atividade.
Aromasin* é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao
exemestano ou a qualquer de seus excipientes, em mulheres pré-menopausadas, em
gestantes ou lactantes28.
Foram relatadas sonolência, astenia29 ou tontura9 com o uso deste medicamento. Se
isso ocorrer, a capacidade física e/ou mental necessária para operar máquinas ou
dirigir automóveis pode estar comprometida.
Atenção: este medicamento contém açúcar30, portanto, deve ser usado com cautela em
diabéticos.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER
PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE5.

PARTE III

– INFORMAÇÕES TÉCNICAS

– Propriedades farmacodinâmicas

O exemestano, 6-metilenandrosta-1,4,dieno-3,17-diona, é um inativador irreversível da
aromatase esteroidal, relacionado estruturalmente com o substrato natural androstenediona31.
Em mulheres pós-menopausadas, os estrógenos são produzidos primariamente a partir da
conversão dos andrógenos32 em estrógenos por ação da aromatase nos tecidos periféricos. A
privação estrogênica por inibição da aromatase é um tratamento eficaz e seletivo do câncer3
de mama hormônio33-dependente em mulheres pós-menopausadas. Em mulheres pósmenopausadas,
o exemestano reduziu significativamente as concentrações séricas de
estrógenos, a partir de uma dose de 5 mg e produziu a supressão máxima (> 90%) com uma
dose de 10 mg a 25 mg. Em pacientes pós-menopausadas com câncer3 de mama tratadas
com a dose diária de 25 mg, a aromatização em todo o corpo foi reduzida em 98%.
Em um estudo clínico randomizado34, controlado, revisto por pares, Aromasin* (exemestano),
administrado na dose diária de 25 mg, demonstrou prolongamento estatisticamente
significante da sobrevida, do tempo para progressão e do tempo para falha do tratamento,
quando comparado ao tratamento hormonal padrão com acetato de megestrol.
O exemestano não possui nenhuma atividade progestagênica ou estrogênica. Foi observada
uma pequena atividade androgênica, provavelmente em virtude do derivado 17-hidro,
principalmente em doses elevadas. Nos estudos de doses múltiplas diárias, o exemestano
não produziu efeitos detectáveis na biossíntese do cortisol ou aldosterona pela supra-renal35,
medida antes ou após a provocação com ACTH, demonstrando assim sua seletividade no
que se refere a outras enzimas envolvidas na via esteroidogênica. Conseqüentemente, não
são necessárias reposições de glicocorticóides ou mineralocorticóides. Foi observada uma
pequena elevação, dose-dependente, dos níveis séricos de LH e FSH dose-dependente,
mesmo em baixas doses. Esse efeito, entretanto, é esperado para a classe farmacológica e
provavelmente resulta do feedback na hipófise36 em virtude da redução nos níveis de
estrógenos que estimulam a secreção hipofisária de gonadotropinas também em mulheres
pós-menopausadas.

Propriedades Farmacocinéticas de Aromasin
Absorção
Após a administração oral, o exemestano é absorvido rápida e extensivamente, embora os
dados obtidos em animais tenham sugerido que a biodisponibilidade oral possa ser
incompleta em virtude do metabolismo37 de primeira passagem. Com a administração de uma
dose única de 25 mg após a refeição, são obtidos picos plasmáticos médios de 18 ng/mL
dentro de 2 horas após a administração. Foi demonstrado que os alimentos aumentam a
absorção, resultando em níveis plasmáticos 40% mais elevados que os níveis observados
em indivíduos em condições de jejum.
Distribuição
Após o pico, os níveis plasmáticos de exemestano diminuem de modo poliexponencial, com
uma meia-vida terminal de aproximadamente 24 horas. O exemestano se distribui
extensivamente para os tecidos, como indica seu volume de distribuição elevado. O
exemestano apresenta uma ligação protéica elevada de aproximadamente 90% e a fração
ligada é independente da concentração total. A distribuição do fármaco e/ou seus
metabólitos para as células38 sangüíneas é desprezível.
Metabolismo37 e excreção
Não foram observados desvios significativos da farmacocinética proporcionais à dose em
voluntários normais com uma dose oral de até 50 mg. Após a administração diária repetida
de 25 mg, as concentrações plasmáticas do fármaco sob forma inalterada apresentaram
uma magnitude semelhante às concentrações plasmáticas medidas após a administração
de uma dose única. Após a administração oral de uma dose única do exemestano marcado
radioativamente, foi demonstrado que a eliminação dos produtos relacionados com o
fármaco é essencialmente completa dentro de uma semana, com excreção de proporções
aproximadamente iguais da dose através da urina39 e fezes. A magnitude do fármaco
excretado sob forma inalterada na urina39 é inferior a 1% da dose. A depuração do
exemestano é elevada, principalmente em virtude do metabolismo37. A biotransformação
ocorre através da oxidação do grupo metileno na posição 6 através da isoenzima CYP3A4
e/ou redução do grupo 17-ceto pelas aldocetoredutases. Subseqüentemente, são formados
muitos metabólitos secundários e cada um deles corresponde a uma quantidade limitada da
dose. Os metabólitos ou são inativos ou são menos ativos que o exemestano no que se
refere à inativação da aromatase.

Populações Especiais de Aromasin

Idade
Não se observou nenhuma correlação significativa entre a exposição sistêmica ao
exemestano e a idade dos indivíduos.
Insuficiência renal40
A farmacocinética do exemestano foi investigada em indivíduos com insuficiência renal40
grave (CLCR < 30 mL/min). Nesses indivíduos, foi verificado que a exposição sistêmica ao
exemestano após a administração de uma dose única era aproximadamente o dobro da
exposição sistêmica em voluntários saudáveis. É improvável que essa diferença, embora
farmacocineticamente significativa, exija ajustes posológicos, em virtude da boa
tolerabilidade observada em humanos com doses até 8 vezes mais elevadas que a dose
recomendada.
Insuficiência hepática41
A farmacocinética do exemestano foi investigada em indivíduos com insuficiência hepática41
moderada e grave. A exposição sistêmica ao exemestano foi 2 a 3 vezes mais elevada que
a exposição sistêmica em voluntários normais. Entretanto, como ocorre na insuficiência42
renal43, é provável que as implicações terapêuticas dessa diferença sejam mínimas.

Dados de Segurança Pré-Clínicos de Aromasin
Toxicidade aguda
A toxicidade aguda do exemestano é baixa: a DL50 é aproximadamente 3.000 mg/kg em
camundongos e superior a 5.000 mg/kg em ratos. Em cães, o composto foi bem tolerado na
dose de até 1.000 mg/kg.
Toxicidade crônica
Nos estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos e cães, os níveis sem efeitos tóxicos
após um ano de tratamento foram 50 mg/kg/dia em ratos e 30 mg/kg/dia em cães. Os
principais órgãos-alvo foram o fígado25 em ratos e cães e os rins44 apenas em ratos; também
foram observados sinais45 de estimulação do sistema nervoso46 central em cães apenas nas
doses mais altas (750 mg/kg/dia). Em todas as espécies testadas e em ambos os sexos,
ocorreram efeitos nos órgãos reprodutores e acessórios, que foram relacionados à atividade
farmacológica do exemestano.
Mutagenicidade
O exemestano não foi genotóxico em bactérias (teste de Ames), em células38 de hamster
chinês V79, em hepatócitos de ratos ou no ensaio de micronúcleo de camundongos.
Embora o exemestano tenha sido clastogênico em linfócitos humanos in vitro, não se
mostrou clastogênico em dois estudos in vivo. Devido à indicação terapêutica do produto,
não foram realizados testes de carcinogenicidade.
Toxicidade reprodutiva
O exemestano causou crescimento placentário, distocia e gestação prolongada em ratos
com doses superiores a 4 mg/kg/dia. Nessas doses, houve também reabsorção aumentada,
redução no número dos fetos vivos, peso fetal reduzido e ossificação retardada. A
administração de exemestano a ratos na dose de 50 mg/kg/dia durante a organogênese
causou aumento na reabsorção fetal. Não houve evidência de teratogenicidade com doses
de até 810 mg/kg/dia. A administração de exemestano a coelhos na dose de 270 mg/kg/dia
durante a organogênese causou abortos, aumento na reabsorção e redução no peso
corpóreo fetal. Não houve evidência de teratogenicidade.

Indicações de Aromasin

Aromasin* (exemestano) é indicado para o tratamento do câncer3 de mama avançado em
mulheres com pós-menopausa4 natural ou induzida, cuja doença progrediu após terapia
antiestrogênica.
Aromasin* é também indicado para o tratamento hormonal de terceira linha do câncer3 de
mama avançado em mulheres com pós-menopausa4 natural ou induzida, cuja doença
progrediu após tratamento com antiestrógenos e/ou inibidores não-esteróides da aromatase
ou progestágenos.

Contra-Indicações de Aromasin

Aromasin* (exemestano) é contra-indicado a pacientes com hipersensibilidadeconhecida ao fármaco ou a qualquer de seus excipientes, em mulheres prémenopausadas,
em gestantes ou lactantes28.

– ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Aromasin* (exemestano) não deve ser administrado a mulheres pré-menopausadas. Por
essa razão, sempre que for clinicamente apropriado, o estado pós-menopáusico deve ser
confirmado pela avaliação dos níveis de LH, FSH e estradiol.
Aromasin* não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos que contêm
estrógenos, pois esses antagonizariam sua ação farmacológica.
Atenção: este medicamento contém açúcar30, portanto, deve ser usado com cautela em
diabéticos.
Gravidez6 e lactação47
Aromasin* está contra-indicado em gestantes ou lactantes28. O exemestano demonstrou
alguns efeitos tóxicos em estudos de reprodução48 animal. Se houver ingestão acidental, a
administração deve ser imediatamente suspensa.
Efeitos na capacidade de dirigir automóveis e usar máquinas
É improvável que Aromasin* comprometa a capacidade das pacientes em dirigir automóveis
ou operar máquinas. Entretanto, foram relatadas sonolência, astenia29 e tontura9 com o uso do
fármaco. As pacientes devem ser advertidas de que, se ocorrerem esses sintomas49, sua
capacidade física e/ou mental necessária para operar máquinas ou dirigir automóveis pode
estar comprometida.

Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interação de Aromasin

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com exemestano.
Evidências in vitro demonstraram que o fármaco é metabolizado através do citocromo P450
(CYP) 3A4 e aldocetoredutases (vide “Propriedades farmacocinéticas”), não inibindo
qualquer das principais isoenzimas do CYP. Em um estudo farmacocinético clínico, a
inibição específica de CYP3A4 pelo cetoconazol não demonstrou qualquer efeito
significativo na farmacocinética de exemestano. Não se pode excluir uma possível redução
nos níveis plasmáticos de exemestano por indutores conhecidos do CYP3A4, no entanto,
embora efeitos farmacocinéticos tenham sido observados em um estudo de interação
farmacocinética com a rifampicina, um indutor potente de CYP3A4, a atividade
farmacológica (isto é, supressão estrogênica) não foi afetada, e ajuste da dose não é
necessário.

Reações Adversas de Aromasin
Aromasin* (exemestano) geralmente foi bem tolerado nos estudos clínicos. Os eventos
adversos foram leves a moderados. A taxa de suspensão do tratamento devido a efeitos
adversos foi de 2,8% da população total de pacientes tratadas com a dose padronizada de
25 mg. Os eventos adversos mais freqüentes associados com o uso do fármaco nos
diversos estudos clínicos incluíram rubor, náuseas7, fadiga8, tontura9 e sudorese10. Eventos
adversos menos comuns foram cefaléia11, insônia, exantema13, anorexia14, dor, alopécia15,
depressão, dor abdominal, edema16 periférico ou de membros inferiores, obstipação18, vômitos19
e dispepsia20, com uma incidência50 igual ou superior a 2%.
Foi observada uma redução ocasional nos linfócitos em aproximadamente 20% das
pacientes tratadas com Aromasin*, particularmente em pacientes com linfopenia
preexistente. Entretanto, os valores médios dos linfócitos nessas pacientes não se
modificaram significativamente no decorrer do tempo e não foi observado nenhum aumento
correspondente nas infecções51 virais. Foram ocasionalmente reportadas trombocitopenia52 e
leucopenia53.
Foram observadas ocasionalmente elevações de enzimas hepáticas24 e da fosfatase alcalina.
No estudo pivotal controlado, estas elevações ocorreram principalmente em pacientes com
metástases hepáticas26 ou ósseas ou outras condições com prejuízo da função hepática27.
Essas alterações podem ou não estar relacionadas com o uso de Aromasin*.

Posologia e Administração de Aromasin

Pacientes adultas e idosas
A dose recomendada de Aromasin* (exemestano) é uma drágea2 de 25 mg, uma vez ao dia,
administrada preferencialmente após uma refeição. O tratamento com Aromasin* deve ser
mantido, até que a progressão do tumor54 se torne evidente. Neste caso, deve-se suspender o
uso do exemestano, com base nos dados clínicos.
Não são necessários ajustes posológicos em pacientes com insuficiência hepática41 ou renal43
(vide “Propriedades farmacodinâmicas”).

Superdosagem de Aromasin
Foram realizados estudos clínicos com o exemestano, administrado em uma dose única de
até 800 mg a voluntárias saudáveis e em uma dose de até 600 mg por dia a mulheres pósmenopausadas
com câncer3 de mama avançado; essas doses foram bem toleradas. Não se
sabe qual é a dose única do exemestano que pode resultar em sintomas49 que ofereçam risco
de vida. Em ratos e cães, foi observada letalidade após a administração de doses orais
únicas equivalentes, respectivamente, a doses 2.000 e 4.000 vezes mais elevadas que a
dose humana recomendada, com base na dose em mg/m2. Não existe um antídoto55
específico para a superdosagem e o tratamento deve ser sintomático56. Está indicada a
assistência de suporte geral, incluindo a monitorização freqüente dos sinais vitais57 e a
observação rigorosa da paciente.

Pacientes Idosas de Aromasin

Às pacientes idosas se aplicam todas as recomendações anteriormente descritas.
Não foi encontrada nenhuma correlação significativa entre a exposição sistêmica ao
exemestano e a idade dos indivíduos.

PARTE VI

ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS
TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO,
PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS
OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO
RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

MS – 1.0216.0141
Farmacêutico Responsável: José Francisco Bomfim – CRF-SP nº 7009
Produto fabricado e embalado por:
Pharmacia Italia S.p.A.
Ascoli Piceno – Itália
Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2270
CEP 07190-001 – Guarulhos – SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69
Indústria Brasileira.
* Marca depositada
S.A.C. Linha Pfizer 0800-16-7575
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
Número do lote e data de fabricação: Vide embalagem externa.

Aromasin – Laboratório

PFIZER
Av. Monteiro Lobato, 2270
Guarulhos/SP – CEP: 07190-001
Tel: 0800-16-7575
Site: http://www.pfizer.com.br
CNPJ nº 46.070.868/0001-69